恆瑞醫藥PD-1闖關FDA受挫，“內卷”格局下“出海”如何後來居上？

21世紀經濟報道記者季媛媛 上海報道近期，恆瑞醫藥國際化佈局相關消息不斷。前腳剛剛宣佈將GLP-1產品組合除大中華區以外的全球範圍內開發、生產和商業化的獨家權利有償許可給美國Hercules公司，後腳就傳來了卡瑞利珠單抗聯合療法延遲在美上市的消息。

5月17日，恆瑞醫藥發佈公告，該公司收到美國食品藥品監督管理局（FDA）關於卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼用於不可切除或轉移性肝細胞癌患者一線治療的生物製品許可申請（BLA）的完整回覆信（Complete Response Letter ）。回覆信中，FDA表示會基於企業對生產場地檢查缺陷的完整答覆進行全面評估；並且由於部分國家的旅行限制，FDA表示在審查週期內也無法全部完成該項目必需的生物學研究監測計劃(BIMO)臨牀檢查。

據業內人士分析，完整回覆信也就是業內通常所說的CRL,FDA會在CRL中詳細說明可能存有的缺陷和風險，並提出建議方案，如果申請人能在規定時間內完成更改，CRL實際上並不影響最終批准。也就是說，此次恆瑞卡瑞利珠單抗的美國上市程序延遲了。

對此，恆瑞醫藥方面對21世紀經濟報道迴應表示，公司計劃積極與FDA保持密切溝通，並儘快重新提交上市申請，以期產品能夠儘快在美國獲批上市。

公開信息顯示，目前，僅兩款國產PD-1在美國獲批上市，分別爲百濟神州的替雷利珠單抗和君實生物的特瑞普利單抗。

根據IQVIA數據，過去五年，PD-1產品表現明顯優於全球腫瘤市場，5年的複合增長率爲45%，是腫瘤整體增長率的3倍，按廠商出廠價計算， 2021年全球市場規模達360億美元。隨着PD-1/PD-L1市場的成熟，未來增長預計將放緩至15%(5年複合增長率)， IQVIA預測到2025年全球銷售額將達到580億美元。儘管這一增長率較低，仍超過了整個腫瘤市場10%的預期5年複合增長率。

有券商醫藥行業分析師對21世紀經濟報道記者表示，目前，國產PD-1在海外的售價均高於國內售價，恆瑞醫藥此次闖關FDA失利也意味着損失一部分收益。“推遲獲批上市的原因有很多，諸多競品在排隊等上市的現實就是其中之一。目前，PD-1蓬勃的商業前景引來衆多公司競相參與其中，從而導致PD-1/L1市場競爭愈發激烈、研發日益扎堆。目前，全球研究PD-1/PD-L1抑制劑的臨牀試驗已突破5000項，免疫療法的前景錯綜複雜，這讓監管機構和支付方都感到擔憂。”

國產PD-1放量

在恆瑞醫藥延遲在美上市之際，百濟神州的替雷利珠單抗已經取得了較好的業績表現。

根據百濟神州披露的2023年度業績報告，替雷利珠單抗2023年銷售額總計38.06億元，同比增長33.1%。2024年一季度報數據也顯示，抗PD-1抗體藥物替雷利珠單抗2024年第一季度銷售額總計10.44億元，同比增長32.8%。

在國內，替雷利珠單抗已在PD-1領域取得領先的市場份額。目前，替雷利珠單抗在中國獲批用於12項適應症，包括近期獲批的聯合化療用於一線治療局部晚期不可切除的或轉移性的胃或胃食管結合部腺癌患者。在全球範圍內，替雷利珠單抗已在多地相繼獲批，包括歐盟、英國、美國、韓國和瑞士，爲全球患者提供新的治療選擇和希望。在歐盟，繼此前在食管鱗狀細胞癌（ESCC）領域取得首個批准後，替雷利珠單抗再度斬獲重磅適應症，獲批用於三項非小細胞肺癌（NSCLC）適應症的一線及二線治療。另外，在美國，替雷利珠單抗也已獲得首個適應症批准，用於ESCC的二線治療。

百濟神州對於PD-1產品市場潛力挖掘還在繼續。據21世紀經濟報道記者獲悉，目前，百濟神州正在開發替雷利珠單抗皮下注射製劑，已於2023年啓動臨牀。

君實生物發佈的2023年度業績報告顯示，公司2023年實現營收增長，主要系醫藥產品收入增加。其中，特瑞普利單抗銷售收入約爲9.19億元，同比增長25%，在君實生物總營收中佔比超60%。截至目前，特瑞普利單抗已在中國獲批8項適應症，有2項適應症在美國獲批上市。

市場信息顯示，特瑞普利單抗在美國定價爲每瓶8892.03美元，約合人民幣6.36萬元，是國內定價的三十多倍。而據此前披露，替雷利珠單抗有望於2024年下半年在美國上市銷售，儘管目前尚未披露美國定價，但據此前百濟神州總裁、首席運營官兼中國區總經理吳曉濱在一次媒體溝通會上對21世紀經濟報道記者透露，替雷利珠單抗的價格會比國內市場定價高出不少。

除了“出海”成功的企業，國產PD-1頭部佈局者還有恆瑞醫藥及信達生物。信達生物在財報中並未直接披露信迪利單抗的銷售額，不過提到，公司2023年全年產品收入57.28億元，同比增長38.4%，信迪利單抗的銷售表現強勁，市場領先。而從信達生物的合作方禮來的2023年財報也可以看到，信迪利單抗（Tyvyt）全年銷售額爲3.93億美元，同比增長34%。

在PD-1第一梯隊的國產佈局企業中，僅恆瑞醫藥未披露卡瑞利珠單抗的市場銷售額。

而在分析當下PD-1市場競爭格局時，上述分析師對21世紀經濟報道記者表示，由於國內外PD-1/PD-L1單抗的市場規模仍在逐年擴大，大部分企業已經完成了商業化團隊結構調整及優化，加強進行市場滲透率。後續，從競爭方向來看，得適應症者得天下，這也可以解釋爲何目前各家都在加速推動適應症的拓展。

“從最初十幾萬美元的年治療費用到如今經醫保報銷後的‘萬元時代’，PD-1/L1已陷入‘內卷’，企業要想獲得一席之地必須‘出海’並且向差異化的方向發展。”上述分析師說。

“出海”關鍵點何在？

據21世紀經濟報道記者梳理，截至目前，國內獲批上市的PD（L）-1單抗也達到了15款之多，另外，國內關於PD-1/PD-L1藥物的臨牀試驗登記數量累計有600餘條，涉及企業150餘家，其中已有近200條處於Ⅲ期臨牀階段。

在如此“內卷”的市場格局下，越是獲批較晚的企業，如何走穩商業化路徑也是行業所關注的焦點。

IQVIA方面也分析指出，激烈的競爭態勢和創新浪潮爲未來的PD-1/PD-L1市場帶來了巨大挑戰，但創新者仍可考慮下述四點因素，抓住有價值的機會。但只要以恰當的戰略和開放的心態擁抱合作，創新者仍能在新型PD-1/PD-L1療法中獲得成功。具體可以從以下四個層面出發：

一是，差異化。瞄準目前PD-1/PD-L1療法未能滿足的患者羣體的需求；同類最佳的療效和安全性；空白領域（如冷腫瘤）首創，併成爲新的治療標準。

二是，精準性。生物標誌物帶來的精準性將在宣導有針對性和差異化的PD-1/PD-L1藥物價值主張時發揮關鍵作用；將生物標誌物納入新型PD-1/PD-L1療法的共同開發中至關重要。

三是，可選擇性。PD-1/PD-L1資產的真正價值在於提供開發的靈活性，即成爲新型聯合療法的一部分，從而創造差異性，而不在於其本身作爲單一療法的商業潛力，避免過度依賴第三方進行聯合開發。

四是，合作關係。建立戰略伙伴關係網絡對PD-1/PD-L1的成功至關重要，一方面，與其他腫瘤公司進行聯合治療；另一方面，診斷機構與生物標誌物之間存在相互依賴關係。

此外，也有企業方面表示，在商業化佈局層面，不考慮將PD-1產品納入醫保在中國市場“內卷”，但會推動產品“出海”。例如，日前，復宏漢霖執行董事、首席執行官、首席財務官朱儁就在媒體溝通會上對21世紀經濟報道等表示，通過PD-1降價進醫保，短期內不是公司服務患者的最好方式。“現在PD-1腫瘤藥國內有200億的市場，100億是走自費的，100億是走醫保的，100億醫保覆蓋的患者是90%的患者，另外100億是10%的患者。國內價格可能影響藥物出海的定價，如果中國的價格過低，可能也影響公司在海外市場的議價能力。”

“出海”被一衆企業認爲是PD-1擴大市場的一條有效路徑，但闖關FDA受挫也成爲不少企業需要面對的現實問題。

“2022年就有中國多家頭部創新藥企業的腫瘤藥物‘出海’遇挫，這與FDA提出的project optimus計劃（要求更多的劑量探索和劑量優化）和project diversities指南（要求藥企的臨牀試驗儘可能地納入更多人種）有很大關係，這勢必大幅度增加藥企的臨牀研究成本。”有不願具名藥企高管對21世紀經濟報道記者表示，基於該等變化，建議企業需重新審視戰略規劃，區分被動出海和主動出海，不能僅是因爲在國內遇上了比任何人想象得都冷的寒冬就被迫出海，而是要在有足夠的創新力和運營能力後再“出海”。

“雖然在全球佔據一席之地才真正說明我們的實力，但中國市場仍是中國藥企的立身之本。此外，儘管由於很多藥品在美國獲批後其他地區纔敢上市，這導致藥企出海必去美國，但東南亞等發展中國家，尤其是‘一帶一路’上欠發達地區的市場潛力也不容小覷，需提前進行戰略佈局。”上述藥企高管說。