2024年，PD-1出海的故事如何了？

來源：市場資訊

在過去幾年，百濟PD-1銷售額從21年的16.21億增長至2023年的38億，今年上半年銷售則高達21.28億，在國內已公佈銷售數據的同類產品中是“斷層第一”。

而在海外市場，10月上旬，距離FDA批准上市已經過去半年多，替雷利珠單抗在低調中開始在美銷售。

據悉，目前百濟替雷利珠單抗在海外的銷售團隊比較小，因爲市場預期不高。

市場預期不高的原因有兩個。第一，替雷利珠單抗在美國獲批的是一個小適應證，用於治療既往接受過系統化療（不含PD-1/L1抑制劑）後不可切除或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）的成人患者。而食管癌在美國每年新發僅2萬餘例，ESCC約佔其中30%。

第二，替雷利珠單抗之前，美國至少已經有7個PD-(L)1在市場上銷售，而賣得最好的K藥、O藥的ESCC適應證都已在數年前獲批。替雷利珠單抗作爲後來者，很難在這個本就不大的市場裡佔取很多份額。

也因此，百濟選擇主動降價，以獲取一定的市場主動權。公司宣稱，替雷利珠單抗將比美國市場上的療法定價低10%。去年賣出250億美元的全球“藥王”K藥每年治療費用在20萬美元左右。

替雷利珠單抗於2019年12月在國內上市，在國內“PD-1四小龍”中是最晚的一家。但百濟在PD-1的市場策略上延續了“高舉高打”的策略，大開適應證，銷售費用上不遺餘力，而後拾級而上成爲國內第一。

不過大環境終究會決定藥物銷售成績的天花板。幾次醫保談判之後，替雷利珠單抗的價格由最初的10688元/支調整到1253.53元/支，年治療費用不到5萬元。

這意味着即便“九折出售”，替雷利珠單抗的中美價差仍達到20倍以上。對於在海外有成熟運作經驗的百濟來說，儘管目前預期不高，但出海銷售藥物仍是一件具有性價比的事情。

作爲國內銷量最高的PD-1，百濟的替雷利珠單抗卷出了一條血路。其出海進程如何，將給國內其他上市或未上市的PD-1提供重要參考，尤其是在一個醫保強監管、反腐語境下的多事之秋。

PD-1的坎坷出海之路

這不是替雷利珠單抗第一次申請在美上市。早在諾華還未將替雷利珠單抗的全球權益退還給百濟時，2022年，諾華就已宣稱根據FDA的意見，放棄該藥部分適應證的在美上市計劃。

不過，當時放棄上市的適應證是非小細胞肺癌（NSCLC）這個大適應證，以及一線治療鼻咽癌，而非ESCC。

當時信達生物的信迪利單抗剛被FDA拒絕不久，適應證正是NSCLC。被拒的原因是信達的臨牀試驗中主要受試者中國人，缺少歐美人種的臨牀數據。

這被標誌着FDA曾疑似向只有中國單一臨牀數據的藥物打開的門，正式合上了。連同百濟的PD1被諾華放棄在美上市一起看，儘管成功在本土市場佔領半壁江山，中國PD-1在美上市仍命運多舛。

一年後，2023年10月，第一個被FDA批准上市的中國PD-1出現了，君實生物的特瑞普利單抗，適應證是晚期鼻咽癌。這在美國同樣是一個小適應證，每年新增患者僅2000例。

業內分析，當年信迪利單抗被拒的原因還有K藥、O藥對NSCLC的療效已足夠好，FDA認爲沒有必要再上一款新藥。某種程度上，君實是吸取了信達的教訓，在小適應證上發力，方能在美獲批。

與小適應證對應地，正式在美上市後，君實的特瑞普利單抗銷售額並不高，今年上半年僅賣出580萬美元。

特瑞普利單抗在美國的商業化工作由君實的合作方Coherus BioSciences進行。雙方在2021年達成關於特瑞普利單抗的合作，君實生物已收到首付款1.5億美元，還有2500萬美元的里程碑付款待到賬，未來將有年銷售淨額的20%。

而百濟的替雷利珠單抗作爲第二個在美上市的中國PD-1，同樣啓用的是小適應證路線。目前替雷利珠單抗後線ESCC已獲批，而一線治療ESCC，以及一線治療胃或胃食管交界處腺癌的適應證上市申請FDA也已經受理，這些在美國都是小適應證。

百濟是在2021年與諾華開展了關於替雷利珠單抗的合作，後者自此擁有該藥在海外歐美等地區的開發和商業化權益，在當時創下了6.5億美元首付款、22億美元總額的國內最高BD交易記錄。

2023年9月，在宣佈替雷利珠單抗在歐洲獲批的同時，百濟同時宣告該藥被諾華“退貨”，權益重歸百濟。

退貨有諾華自身管線策略調整的原因：諾華近年開始偏重免疫療法、小核酸藥物，實體瘤管線有所削減。但業內人士仍認爲，諾華可能已開始不看好新上市PD-1在美國的銷售前景。尤其是在放棄兩個適應證在美上市的計劃後，這樣的傾向更爲明顯。

無論被拒還是被退，都與PD-1在美已經足夠“卷”有關。K藥、O藥的地位難以撼動，此外還有其餘5個左右藥物在美銷售、美國在研的約30個PD-(L)1產品等待上市，留給中國PD-1的位置並不多。

此外，美國對於PD-1的審評標準改變，也可能會影響國產PD-1的出海進程。

9月底，FDA腫瘤藥物專家諮詢委員會(ODAC)召開會議，投票結果顯示，專家們認爲應該限制PD-1藥物在PD-L1陰性人羣中的使用。討論涉及K藥、O藥、伊匹木單抗，以及百濟的替雷利珠單抗。

若FDA採納ODAC的投票結果，這將直接影響到替雷利珠單抗後續兩個已經向FDA申報上市的適應證。即便獲批，產品的市場規模也或將縮水。而根據既往的結果，FDA採納ODAC意見的機率較高。

百濟的PD-1在海外會怎麼賣

無論如何，通過BD出海還是一門好生意。

君實生物通過BD淨賺1.75億美元，接近國內一整年的營收，未來還有不需要花成本就能得到的銷售分成；百濟與諾華的合作雖然沒有繼續，但6.5億美元現金已落袋爲安，超過替雷利珠單抗一整年的銷售額。

問題在於與諾華分手後，百濟會如何自己將替雷利珠單抗的銷售在海外做下去。

雙方在2023年9月分手的同時，百濟宣佈了替雷利珠單抗在歐洲獲批ESCC適應證的消息。據稱，此前諾華是和百濟一起組建在海外的銷售團隊。合作之初，雙方也曾約定，百濟可在北美地區共同進行產品銷售，其中部分運營資金將由諾華提供。

但產品在歐洲獲批一年多、在美國獲批半年多後，有消息稱，替雷利珠單抗並未在海外開始銷售。

替雷利珠單抗2023年的銷售成績是38億元人民幣，2024年上半年21.9億元，仍爲國內PD-1銷售第一。不過財報中，百濟並未特別列出該藥在海外市場的份額。

業內人士認爲，百濟在是否自建替雷利珠單抗海外銷售團隊這個問題上可能有過猶疑，“不然肯定會提前佈局”。諾華“退貨”後百濟方面也曾公開表示，不排除再與其他公司合作的可能性，“一切要看整個事情的演化”。

除了客觀上的市場預期不高，主觀上，百濟在美國市場大獲成功的產品澤布替尼聚焦於血液瘤領域，對實體瘤領域的銷售並不熟悉，從頭開始組建一個實體瘤銷售團隊有一定難度。

更何況，百濟的銷售費用已然高企，新建一支銷售團隊無疑壓力會更大。百濟2022年的銷售費率達63%，2023年控制到42%。一年73億元的銷售費用，超過國內任何一家biotech甚至是biopharma全年的營收。對比之下，恆瑞醫藥的銷售費率不到30%，康方生物不到20%。

“現有產品需要能支撐團隊的bandwidth（帶寬）。在市場預期不高時，從小團隊開始是更好選擇。”有接近人士評價。

在歐洲市場，替雷利珠單抗的NSCLC一線及二線適應證已經獲批，但想要在美國市場獲批，且與K藥、O藥能同臺競爭並不是件容易的事。

因此，替雷利珠單抗可能會在美國走“長尾路線”，即先通過單藥的小適應證初步打開市場，後續再通過聯用方案放量。

目前，百濟有10款以上的藥物在和替雷利珠單抗做聯合開發方案。其中，與澤布替尼聯用的一個管線已做到臨牀二期，適應證是慢性淋巴細胞白血病患者發生侵襲性淋巴瘤的Richter綜合徵。

“下一個澤布替尼”在哪

替雷利珠單抗仍在百濟的收入版圖裡佔據重要部分。今年上半年，百濟營業總收入119.96億元，其中替雷利珠單抗創收21.91億元，佔接近1/5。

不過這個佔比今後也許會越來越小。替雷利珠單抗上半年的收入同比增長19.4%，但增長速率正在下滑。

對比之下，百濟的王牌產品澤布替尼上半年創收80.18億元，同比增長122%，在百濟總營收裡佔近2/3。增速也有下滑，但下滑速度比替雷利珠單抗緩和許多。

有投資人稱，市場已不會將替雷利珠單抗看作百濟的核心資產，而是更多以澤布替尼爲重，“（百濟的PD-1）在國內銷量、競爭格局都比較穩定，價值量大概也就到這兒了，美國要是賣很多的話那就是抽着獎了。”

而澤布替尼，這個在2022年底宣佈在頭對頭試驗中打敗伊布替尼的BTK抑制劑，被視爲國產的首個全球best in class新藥。繼去年突破十億美元大關後，澤布替尼今年再次以半年的銷售取得十億美元的業績，美國業績佔比74%，在血液瘤領域勢不可當。伊布替尼、美國的仿製藥企都已開始與其打起專利戰。

但若不談單個產品的銷售成績，展開百濟的發展圖捲來看，“打平”在投資人中仍是有爭議的問題。

上半年，百濟淨虧損28.77億元，虧損已是大幅縮小，同比減虧23.42億元。而根據非美國通用會計準則計算（不計股權激勵成本、折舊和無形資產攤銷等），百濟在第二季度已實現經營利潤爲4800萬美元。

成立14年，光是在過去5年半就燒掉500億元研發費用的百濟，如今終於摸到盈利的邊緣，對許多人來說這個速度並不算快。“很多費用都損失在各種環節裡面了，導致效率低下。”

百濟的費用率始終被詬病。如上所述，儘管去年銷售費率控制到42%，但銷售費用加上管理費用，費用率仍超過60%，“這些產品都不是第一年、第二年上市了，費用還是沒有控制好。”

研發效率也有提高的空間。百濟去年研發費用達128億元，研發人員達3700多人。在業內人士看來，這樣的研發規模與最終產出不成正比。如果因爲規模原因導致效率不如biotech，那在模式上應該對標大廠——既然已在全球擁有成熟的市場準入、政府事務、商保等團隊，百濟應通過license in引進更多成熟品種來銷售。

百濟目前只有澤布替尼、替雷利珠單抗兩款創新藥在美國銷售。

品種的數量，的確可能在限制百濟銷售隊伍的擴增放開手腳，尤其是實體瘤領域。上述接近人士也表示，“如果以後通過BD有更多藥可以賣了，團隊再擴展，到時候可能才展示野心有多大。”

銷售上“高打”待行，研發上，百濟仍在“高舉”這條路上狂奔。110多條管線不止，創始人歐雷強在年初宣稱，百濟今年起將每年推出10個差異化新分子實體。

但百濟的下一個“重磅炸彈”是什麼，時間表似乎還沒有雛形。

沒有很早在ADC和GLP-1這兩個如今大熱的領域佈局，百濟進度比較快的，“TIGIT靶點墳場”幾乎已成定論，百濟的TIGIT產品還先PD-1一步被諾華退回了權益；BCL-2抑制劑有成爲同類最優的潛力，百濟目前已經在全球鋪開各項血液瘤適應證的臨牀試驗，有適應證已進入臨牀三期一年。

不過艾伯維珠玉在前，百濟的BCL-2能否像澤布替尼一樣，以頭對頭試驗的絕對贏面和老對手艾伯維共分市場，或是與澤布替尼聯用闖出另一番天地，恐怕也要至少幾年後纔有定論。行業對百濟的注視，仍只能聚焦在澤布替尼依舊陡峭的銷售增長面，以及越來越趨於相交的成本和收入曲線上。