中國藥科大學揭示四逆散通過調節膽固醇代謝減輕潰瘍性結腸炎中腸道和肝臟損傷

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導讀

四逆散（SNS）是一種源自《傷寒論》的中藥方劑，經過數千年的臨牀實踐，被認爲對治療炎症性腸病有效；然而，其生物活性成分和潛在機制尚不清楚。本研究旨在評估SNS在右旋糖酐硫酸鈉（DSS）誘導的小鼠結腸炎模型中改善潰瘍性結腸炎（UC）和相關肝損傷的作用，探索其生物活性成分和潛在機制，研究發現SNS（1.5、3、6g/kg）以劑量依賴的方式降低疾病活動指數（DAI）評分，保護腸黏膜屏障，抑制促炎細胞因子產生，改善肝脾腫大，減輕肝損傷。我們在SNS（6g/kg）處理的結腸炎小鼠結腸中共鑑定出22種成分，按相對含量排名的前10種成分被視爲SNS的潛在有效化學成分，並用於網絡藥理學研究。SNS的療效是通過減少Th17細胞分化、恢復結腸和脾臟中Th17/Treg細胞穩態來介導的。我們還發現SNS通過上調結腸中CH25H、CYP27A1蛋白的表達來調節25-OHC和27-OHC的濃度，從而影響肝X受體（LXR）的表達和活性，最終影響Th17分化和Th17/Treg平衡。此外，SNS抑制了UC小鼠肝臟膽固醇的增加，逆轉了膽汁酸（BA）合成向酸性途徑的轉變，從而降低了非12-OH BA在總膽汁酸（TBA）中的比例，進一步改善了結腸炎和伴隨的肝損傷。本研究基於改善腸道和肝臟損傷的顯著作用，爲SNS開發成爲一種抗結腸炎中藥處方奠定了基礎，並揭示了膽固醇衍生物，即氧化固醇和膽汁酸，與SNS抗結腸炎作用的機制密切相關。

亮點：

1.SNS能有效緩解小鼠急性結腸炎和伴隨的肝損傷；

2.對UC小鼠進行了基於外源性分析的網絡藥理學研究；

3.SNS調節結腸“氧固醇LXRs”信號傳導，恢復Th17/Treg穩態；

4.SNS恢復了結腸炎小鼠肝臟中紊亂的BA合成。

論文ID

原名：Si-Ni-San alleviates intestinal and liver damage in ulcerative colitis mice by regulating cholesterol metabolism

譯名：四逆散通過調節膽固醇代謝減輕潰瘍性結腸炎小鼠腸道和肝臟損傷

期刊：Journal of Ethnopharmacology

IF：4.8

發表時間：2024.08

通訊作者：宋瑞

通訊作者單位：中國藥科大學

實驗設計

實驗結果

1. SNS改善DSS誘導的小鼠結腸炎症狀

爲了研究SNS對急性腸道炎症的影響，健康的C57BL/6J小鼠用3%DSS處理9天，每天口服兩次SNS（1.5、3、6g/kg）和5-氨基水楊酸（5-ASA，100mg/kg），持續9天（圖1A）。與DSS組相比，SNS（3.6g/kg）以劑量依賴的方式顯著降低了以體重減輕、腹瀉和出血爲特徵的DAI評分（圖1B-D）。我們通過組織病理學分析進一步研究了SNS對腸黏膜屏障的保護作用。SNS顯著緩解了結腸炎小鼠的黏膜潰瘍、炎性細胞浸潤、隱窩損傷和表面上皮破壞（圖1E）。與DSS組相比，SNS（6g/kg）處理的結腸炎小鼠結腸中IL-1β、TNF-α和IL-6等促炎介質的產生受到抑制（圖1F-H）。此外，SNS（6g/kg）增強了occludin的表達，occludin是一種代表性的緊密連接蛋白，在DSS組中嚴重受損（圖1I），並減少了結腸氧化應激（補充圖S1）。總之，這些結果表明，SNS（3和6 g/kg）對DSS誘導的結腸炎的緩解效果優於5-ASA在100 mg/kg劑量下的緩解效果。

圖1 SNS緩解了DSS誘導的結腸炎的症狀和結腸炎症。（A）SNS藥效學研究示意圖。雄性C57BL/6J小鼠被餵食補充有3%DSS的飲用水以誘導結腸炎。分別口服SNS（1.5、3、6g/kg）和5-ASA（100mg/kg），每日兩次。（B-C）不同組體重和DAI的每日變化。（D）結腸的長度。（E）HE染色結腸組織的代表性圖像（上：40倍放大；下：200倍放大）（n=6）。（F-H）採用RT-qPCR檢測炎性細胞因子Il1β、Tnfα、Il6的mRNA表達。（I）通過蛋白質印跡法檢測緊密連接蛋白occludin的表達（n=6）。數據以平均值±SEM表示（除非另有說明，否則n=8-10）。與對照組相比，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001；****P＜0.0001。與DSS組相比，#P＜0.05；##P＜0.01；###P＜0.001；####P＜0.0001。

2. SNS減輕UC小鼠肝損傷和脾臟腫大

由於結腸炎通常伴有其他器官損傷，因此我們還分析了重要器官指標以評估器官損傷。SNS以劑量依賴的方式抑制結腸炎小鼠的肝脾腫大（圖2A，B），而其他器官指標在組間沒有顯示出顯著差異（補充圖S2）。此外，我們通過體重、結腸長度和重要器官指標評估SNS的體內安全性，SNS處理後我們沒有觀察到顯著變化，這表明SNS在小鼠體內是一種安全的藥物。除了丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）活性較高外，DSS組還出現肝臟病理變化，但SNS可以顯著降低這些指標（圖2C-E）。一般來說，與DSS組相比，SNS可以降低結腸炎小鼠輕度至中度肝損傷的百分比（圖2F）。肝臟的病理參數與結腸和DAI中的炎性細胞因子顯著相關（圖2G），表明SNS對UC的改善可能與其對伴隨性肝損傷的調節作用有關。

圖2 SNS減輕了UC小鼠的肝損傷和脾臟腫大。（A）脾和（B）肝指數；（C）肝勻漿中AST和（D）ALT活性；（E）通過H&E染色（放大200倍）檢測組織學變化：綠色圓圈表示炎性細胞浸潤，藍色箭頭表示肝索排列紊亂，黃色三角形表示肝細胞凋亡（n=6）。（F）非/輕度肝損傷（0≤2分）、中度肝損傷（2≤4分）、重度肝損傷（4≤6分）的百分比；（G）肝臟和結腸病理參數的Spearman相關性分析。點的大小越大，顏色越深，相關係數越大，標記爲*的點表示p<0.5，**表示p<0.01。數據以平均值±SEM表示（除非另有說明，否則n=8-10）。與對照組相比，*P＜0.05；*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001；****P＜0.0001。與DSS組相比，#P＜0.05；##P＜0.01；###P＜0.001；####P＜0.0001。

3. 口服SNS後UC小鼠結腸中SNS化學成分和主要外源性物質的鑑定

我們採用HPLC-IT-TOF-MS法對SNS的化學成分進行鑑定和分析。正負離子流圖如補充圖S3所示。如補充表S7所示，HPLC-IT-TOF-MS以正離子模式或負離子模式對84種植物化學物質進行了表徵。然後，我們在SNS（6g/kg）處理的結腸炎小鼠結腸中測定SNS中特徵的植物化學物質及其相應的體內代謝產物，成功鑑定出22種化合物（圖3D）。相關信息，包括保留時間、加合離子類型和碎片離子，詳見補充表S8。這些化合物根據其相對含量進行排名，前10名化合物被視爲SNS的潛在有效化學成分（圖3E）。

圖3 通過LC-IT-TOF-MS鑑定結腸炎小鼠的結腸成分。（A）儀器背景；（B）空白樣品；（C）結腸炎組；（D）SNS（6g/kg）給藥組；（E）22種來源於SNS的化合物，根據其在結腸中的相對丰度進行排名。

4. 網絡藥理學分析

我們利用SNS潛在的有效化學成分構建網絡藥理學，分別收集了與10種化合物相對應的110個靶點和5759個潰瘍性結腸炎靶點，取其交集得到70個交叉靶點，作爲SNS改善UC的潛在靶點（圖4A）。我們應用Cytoscape軟件構建了70多個基因的PPI網絡（圖4B）；基於MCC算法對前5個核心靶點進行了過濾，這些靶點可能是SNS發揮作用的重要靶點（圖4C）。根據基於核心靶點的KEGG分析，兩條相似的富集通路，即前20條通路中的Th17細胞分化和IL-17信號通路（圖4D）引起了我們的注意，初步證據與我們的假設一致，但有待進一步實驗證實。

圖4 基於SNS關鍵藥效物質的網絡藥理學。（A）SNS和UC關鍵藥效物質的潛在靶點維恩圖；（B）藥品-疾病靶點PPI網絡建設；（C）PPI網絡中基於MCC算法獲得的5個核心靶點；（D）基於核心靶點的前20種KEGG信號富集途徑。

5. SNS抑制結腸炎小鼠結腸和脾臟Th17分化，改善Th17/Treg失衡

Th17細胞是從CD4+T細胞分化而來的細胞亞羣，它們的分化伴隨着Treg細胞比例的降低。與DSS組相比，SNS增加了結腸炎小鼠脾臟和結腸固有層中Treg細胞的比例，減少了Th17細胞的比例（圖5A）。RORγt和Foxp3分別是Th17和Treg分化的主要轉錄因子，其蛋白表達代表了SNS對Th17/Treg平衡的類似調節（圖5B）；這些結果通過針對結腸組織IL-17A和Foxp3染色的免疫組織化學分析得到了進一步證實（圖5C）。此外，DSS組Th17細胞的標誌性細胞因子如IL-17A和IL-22上調，相應的Treg特異性細胞因子下調（圖5D）。總之，充分的證據表明，SNS可以阻斷Th17的分化，同時促進結腸炎小鼠的Treg分化。

圖5 SNS改善了UC小鼠結腸和脾臟Th17/Treg失衡。（A）通過流式細胞術分析檢測脾臟和結腸LPMCs中Th17和Treg細胞的比例（n=5-6）。（B）通過蛋白質印跡進一步檢測結腸中RORγt和Foxp3的蛋白表達（n=6）。（C）各組結腸組織IL-17A和Foxp3染色的免疫組織化學分析（n=6）。（D）採用RT-qPCR檢測Th17細胞的標誌性細胞因子Il17a、Il22、IL-10、Tgfβ1的mRNA表達（n=8-10）。數據以平均值±SEM表示。與對照組相比，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001；****P＜0.0001。與DSS組相比，#P＜0.05；##P＜0.01；###P＜0.001；####P＜0.0001。

6. SNS通過調節LXR表達和活性干預Th17/Treg穩態

核心靶點KEGG通路富集分析結果表明，Th17細胞分化可能是SNS改善UC的潛在機制，這得到了實驗結果的支持。然而，預測的核心靶點在各種草藥和疾病中得到了重現，這引發了人們對這些預測準確性的擔憂。人類蛋白圖譜(https://www.proteinatlas.org/)中的免疫細胞表達簇表明，STAT3在免疫細胞中的特異性較低，而LXRs（介導Th17分化的負調控並促進Treg細胞分化的核受體）在T細胞中比STAT3更具特異性（圖6A）。接下來，我們測試了SNS對LXRs在體內表達和活性的影響。免疫印跡結果顯示，SNS顯著上調了DSS抑制的LXRs的蛋白水平（圖6B）。LXR活性由Abca1和Npc1l1的mRNA水平指示。ABCA1是LXR的靶基因，其表達隨着肝臟X受體（LXR）活性的上調而增加，而NPC1L1的表達則受到LXR激活的抑制。結果表明，SNS給藥顯著增加了Abca1的表達，抑制了Npc1l1的表達，表明SNS促進了LXR的活性（圖6C）。

圖6 SNS對LXR的表達和存活具有調節作用。（A）STAT3、LXRs表達（RNA）在免疫細胞類型中的分佈（圖片來源：HPA人類蛋白圖譜數據庫）。（B）通過蛋白質印跡法檢測LXRs的表達（n=6）；（C）RT-PCR檢測Npc1l1、Abca1的表達（n=8-10）。數據以平均值±SEM表示。與對照組相比，*P＜0.05；與對照組相比，**P＜0.01；與對照組相比，***P＜0.001；與對照組相比，****P＜0.0001；與DSS組相比，#P＜0.05；與DSS組相比，##P＜0.01。

7. SNS通過調節氧化固醇LXRs信號傳導緩解潰瘍性結腸炎

氧化固醇作爲LXRs的內源性激動劑，介導幼稚CD4+T細胞分化爲Th17/Treg譜系。因此，我們對結腸中的氧化固醇LXR信號傳導進行了研究。我們通過LC-MS/MS測定了結腸中作爲LXRs內源性配體的氧化固醇的含量。儘管LXRs的拮抗劑4β-OHC在各組之間保持不變，但DSS組中作爲LXRs激活劑的27-OHC和25-OHC顯著降低（圖7A）。與此一致，結腸中氧化固醇合酶、CYP27A1和CH25H的mRNA和蛋白質水平均降低（圖7B，C）。DSS組CYP7B1在mRNA和蛋白質水平上的表達均升高（圖7D），從而介導了27-OHC和25-OHC的代謝，產生了7α，27-diOHC和7α，25-diOHC，進一步導致27-OHC、25-OHC水平減少。綜上所述，上述結果表明，結腸炎小鼠的氧化固醇LXRs信號傳導受損，而SNS給藥改變了氧化固醇-LXRs信號傳導，可能有助於恢復Th17/Treg平衡。

圖7 SNS恢復了結腸中LXR的內源性配體水平。（A）以d7-5α、6α-環氧膽甾烷醇和d6-27-羥基膽固醇爲內標，採用LC-MS/MS法測定結腸中幾種已報道的LXR配體氧化固醇（n=8-9）；（B-D）通過蛋白質印跡（n=6）和RT-qPCR（n=8-10）檢測了氧化固醇合成的主要代謝酶。數據以平均值±SEM表示。與對照組相比，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001；****P＜0.0001。與DSS組相比，#P＜0.05；##P＜0.01；###P＜0.001；####P＜0.0001。

8. SNS通過逆轉UC小鼠BA合成向酸性途徑的轉化來保護肝臟

我們的實驗表明，SNS顯著減輕了結腸炎小鼠的肝損傷。我們進一步探討了SNS抗肝損傷作用的機制。在本研究中，我們在DSS組中觀察到肝臟中T-CHO、TBA的異常升高（圖8A、B），這暗示了甾醇穩態的破壞。在肝臟中，膽固醇通過中性和酸性合成被催化爲BA，據報道，BA代謝異常與肝損傷和包括IBD在內的消化系統疾病有關。我們在DSS組也觀察到肝臟BA譜的破壞，而SNS恢復了這一變化。我們發現α-鼠膽酸（α-MCA）、β-鼠膽酸（β-MCA）、牛磺鼠膽酸（T-MCA）、熊去氧膽酸（UDCA）和豬去氧膽酸（HDCA）顯著增加，同時非12-OH BA在總BA中的比例增加（圖8C，D），表明結腸炎小鼠肝臟從中性途徑轉變爲酸性途徑。爲了證實BA水平的變化，我們進一步確定了BA代謝途徑中關鍵酶在mRNA和蛋白質水平上的變化。DSS組中性合成途徑的關鍵酶CYP7A1和CYP8B1的表達降低（圖8E）。啓動酸性途徑的StarD1在DSS組中顯著增加（圖8F），表明結腸炎小鼠肝臟中的酸性代謝途徑被激活。非12-OH BA的增加可能有助於UC的進展，因爲α-MCA、β-MCA和HDCA與結腸炎性細胞因子和DAI呈正相關（圖8G）。結果表明，SNS調節BA合成中的關鍵酶，逆轉UC小鼠BA合成向酸性途徑的轉變，從而改善肝損傷和結腸炎。

圖8 SNS逆轉了UC小鼠BA合成向酸性途徑的轉變。（A）肝臟中的T-CHO；（B）T-BA按單個BA含量的總和計算；（C）以CA-d4、DCA-d4、LCA-d4爲內標，採用LC-MS/MS法測定肝臟中BAs水平；（D）肝臟中12-OH BAs的百分比；（E-F）通過蛋白質印跡和RT-qPCR檢測BA合成中的關鍵酶（n=6）；（G）熱圖顯示了結腸DAI/炎性細胞因子和肝臟各種BA的Spearman分析。藍色表示負相關，點越小，顏色越藍，相關係數越小；紅色表示正相關，點越大，顏色越紅，相關係數越大，標有*的點表示p<0.5。數據以平均值±SEM表示（除非另有說明，否則n=8-10）。與對照組相比， *P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001；****P＜0.0001。與DSS組相比，#P＜0.05；##P＜0.01；###P＜0.001；####P＜0.0001。

UC的臨牀症狀包括腹痛、腹瀉、便血，有時還會出現腸外併發症。在併發症中，肝膽併發症是最常見的。因此，同時改善肝臟和腸道症狀是UC的治療靶點之一。

SNS是基於“疏肝理氣、健脾理溼”的治療理論，強烈推薦用於治療UC的方劑。然而，確切的分子藥理學機制尚不清楚。

網絡藥理學被認爲是科學揭示疾病、成分和靶點之間關係的有效手段。目前，大多數網絡藥理學研究通過在TCMSP數據庫中篩選口服生物利用度和藥物樣特性來鑑定草藥的生物活性化合物。然而，篩選出的化合物是否真的存在於草藥或草藥製劑中尚未得到實驗驗證，更不用說這些化合物在吸收後在靶點組織中的暴露情況。因此，我們通過LC-IT-TOF-MS根據其在UC小鼠結腸中的實際暴露量確定了生物活性化合物，並通過相對含量排名進一步關注SNS的潛在有效成分。最終，KEGG通路分析表明，SNS可能通過調節Th17細胞分化和IL-17信號通路來改善結腸炎。

Th17和Treg細胞分化可以看作是一個標尺的兩個相對端。靶向Th17/Treg平衡是治療UC的一種潛在方法。過量的Th17細胞能夠通過分泌IL-17誘導自身免疫和炎症，而Treg細胞介導炎症組織的修復。因此，我們計算了結腸和脾臟中這兩種細胞類型的比例。蛋白質印跡、免疫組織化學和流式細胞術的結果爲SNS是Th17/Treg平衡的調節因子提供了證據。

我們進一步研究了SNS調節Th17/Treg細胞分化的機制。在通過網絡藥理學預測獲得的五個核心靶點中（圖4C），STAT3已被報道調節Th17/Treg分化的平衡。然而，STAT3是網絡藥理學中常見的預測靶點，我們在PubMed上使用關鍵字“（STAT3）AND（網絡藥理學）”進行搜索，在過去三年中產生了554篇相關論文；此外，STAT3在各種免疫細胞中廣泛且高度表達（圖9A）。總之，STAT3可能不是本研究需要特別關注的靶點。我們將注意力轉向了之前的研究，我們發現柴胡皁苷和相應的saikogenins抑制了CYP3A4的催化活性和表達，研究結果於2021年發表在《民族藥理學雜誌》上。CYP3A4催化膽固醇產生4-羥基膽固醇，這是一種內源性氧化固醇，已被證實會加劇結腸炎。柴胡皁苷是柴胡[傘形科]的重要活性成分，是SNS的君藥。這促使我們考慮SNS是否可以通過調節膽固醇代謝來緩解UC。

圖9 SNS減輕腸道炎症和肝損傷的潛在機制圖。作爲調節CD4+T細胞分化的轉錄因子，LXR負向調節炎症Th17分化，促進免疫抑制Treg細胞的分化，從而保護身體免受失調炎症反應引發的損傷。SNS顯著促進了結腸中固醇代謝酶的表達，如CH25H和CYP27A1，並顯著提高了LXR內源性激動配體氧化固醇（25-OHC，27-OHC）的水平，從而維持了Th17/Treg的體內穩態。此外，SNS可以調節膽汁酸代謝途徑關鍵代謝酶CYP7A1、CYP7B1和StarD1的表達，在炎症狀態下逆轉BA合成向酸性途徑的轉變，從而保護肝臟免受結腸炎併發的損傷。

氧化固醇是膽固醇的含氧衍生物。作爲LXRs的主要配體，它們可以調節LXRs的活性並影響Th17細胞的分化。LXR（LXRα和LXRβ）是能夠影響廣泛免疫反應的核受體，可以以T細胞內在或T細胞外在的方式負調控Th17分化。研究還表明，施用合成的LXRs配體可促進Treg細胞在體外和體內的分化。研究表明，在UC小鼠模型和人類IBD中，氧化固醇的分佈發生了變化，但研究者尚未闡明氧化固醇在UC發展中的病理作用，很少有研究關注UC發展中失調的氧化固醇LXRs信號傳導。因此，在本研究中，我們通過LC-MS/MS測定了氧化固醇含量，並通過檢測LXRs和下游基因Abca1和Npc1l1的mRNA表達來研究LXRs的活性。結果顯示，與DSS組相比，SNS給藥後Lxr、Npc1l1和Abca1的mRNA表達發生了顯著變化（圖6C）。結腸中的幾種氧固醇發生了顯著變化，尤其是激活LXR的氧化固醇，如25-OHC和27-OHC，在DSS組中顯著降低，而拮抗LXR的氧化固醇4β-OHC的水平在各組之間保持不變。SNS能夠逆轉這些變化（圖7A）。我們進一步在基因和蛋白質水平上測量了氧化固醇合成酶的表達，結果支持了氧化固醇水平的變化（圖7B-D）。這些結果表明，炎症性結腸中的氧固醇LXRs信號傳導被破壞，SNS通過調節氧化固醇代謝和影響LXRs的表達和活性對UC發揮保護作用。然而，這項研究中仍有一些問題需要回答。我們對氧化固醇LXRs信號傳導的研究基於結腸組織，結腸由多種細胞類型組成，如腸神經膠質細胞、腸上皮細胞和免疫細胞。因此，我們還沒有探究清楚這種信號的激活是T細胞固有的，還是取決於其他細胞類型。此外，要評估氧化固醇LXRs信號在結腸炎和Th17/Treg分化中的病理生理作用，還有很長的路要走。基因敲除可用於改變氧化固醇代謝或干擾LXRs以供進一步研究。最後，爲了闡明SNS的藥效物質基礎，有必要在體內和體外驗證柚皮苷、甘草酸和柴胡皁苷A等前10種化合物在結腸中的療效。

另一方面，我們觀察到UC小鼠的肝臟顏色、質地和膽囊大小發生了顯著變化，SNS可以在實驗過程中減少這些損傷。我們發現肝臟指標（肝臟指數、AST和AST活性）、結腸炎症指標（IL-6、IL-1β和TNF-α）和DAI之間存在顯著的正相關關係（圖2）。這些結果表明小鼠結腸疾病活動與肝損傷密切相關。肝臟可能受到腸道菌羣失衡和腸道屏障功能受損引起的免疫逃逸的影響。它可以與腸道菌羣產生的腸道食物抗原和內毒素接觸，並在腸道穩態被破壞後改變免疫狀態。在肝損傷期間，免疫細胞被激活以釋放大量細胞因子，同時伴有BA的異常分泌。這些肝臟炎症因子和BA信號異常不僅會對肝臟本身造成二次打擊，還會損害腸道黏膜屏障功能，影響腸道生態平衡和免疫耐受，形成病理惡性循環，加重UC。

在肝臟中，膽固醇通過中性或酸性合成途徑轉化爲BA，以維持膽固醇穩態。結腸炎破壞了肝臟甾醇穩態，T-CHO和T-BA水平升高，酸合成途徑產生的非12-OH BA顯著增加，導致結腸炎相關的肝損傷。此外，T-MCA等非12-OH BA的顯著增加可通過拮抗法尼醇受體（FXR）導致腸道炎症和上皮屏障損傷，FXR在IBD中抑制炎症並保護腸道屏障。DSS組中性合成途徑中關鍵酶CYP7A1和CYP8B1的基因水平和蛋白質表達顯著降低，表明BA的中性合成減少（圖8E），StarD1的高表達支持結腸炎小鼠肝臟中BA向酸性合成途徑的轉化。然而，BA酸性合成途徑中的酶CYP27A1的表達在各組之間保持不變。我們推測，DSS小鼠中StarD1的高表達可能會彌補這些現象，從而將結腸炎小鼠的肝臟BA代謝轉移到酸合成途徑。

總體而言，我們發現SNS可以調節結腸氧化固醇LXR信號傳導，抑制CD4+T細胞向Th17細胞的分化，同時促進向Treg細胞的分化（圖9）。SNS還通過調節關鍵酶的表達和逆轉BA合成向酸性途徑的轉變來減輕肝損傷（圖9）。因此，我們的新發現表明，SNS可能是治療腸道炎症和伴隨的肝損傷的潛在候選藥物。

結論

綜上所述，中藥SNS通過調節結腸“氧化固醇LXRs”信號傳導來維持Th17/Treg平衡，從而在UC中發揮保護作用。它還通過逆轉UC小鼠BA合成向酸性途徑的轉變來改善肝損傷。這些發現深化了我們對SNS在肝脾調節中作用的理解，拓寬了UC的臨牀治療選擇。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378874124010146?via%3Dihub

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