實體瘤領域的另一把“利劍”TCR-T上市在即，國家進展如何了？

TCR-T細胞免疫療法的臨牀應用前景依然廣闊，大量正在進行的臨牀試驗也證明了其潛力和價值。我們相信，在未來的抗腫瘤藥物研發中，TCR-T療法將繼續發揮重要作用，爲腫瘤患者帶來真正的長期臨牀獲益。

►全球首款

英國生物技術公司於1月31日宣佈，他們研發的TCR-T療法（T細胞受體工程化T細胞療法）Afami-cel，已經成功被美國FDA接受生物製品許可申請（BLA），並獲得了優先審評資格。預計於今年8月4日接受審評，一旦獲得批准，Afami-cel將成爲首款針對實體瘤的工程化T細胞療法，也將是十多年來首個有效治療滑膜肉瘤的方法。

作爲與TIL齊名的抗腫瘤利器，TCR-T療法已在多種實體瘤治療中展現重要作用，到2023年，目前全球範圍內共有約1900條細胞療法管線處於開發階段，其中就以CAR-T療法、TCR-T療法熱度最高。

相信還有一些我們的讀者對TCR-T的概念不太清楚，所以我們今天也簡單解釋一下它的概念。

具體來說，其實CAR-T細胞和TCR-T細胞其實都屬於經基因工程技術改造的T細胞。

但TCR-T技術就是對T細胞上的TCR（T細胞受體）進行“裝修”和“升級”，讓它更敏銳、更準確地識別和攻擊癌細胞。很多癌症病人的TCR會發生變化，特別是CDR3這個區域，這個區域是用來識別癌細胞表面或內部的特殊標記（抗原）的。爲了讓TCR-T更有針對性，研究團隊還會給它加上一些特定的靶點，比如CEA、NY-ESO-1、MAGE等，這樣就能更快地鎖定癌細胞。究其根本，TCR-T的原理其實和我們身體自己的免疫反應很像，只是讓T細胞變得更厲害、更精確而已。但這個技術很難掌握，因爲要給TCR做恰到好處的修改很不容易，改得太過或不夠都可能出問題。

CAR-T呢，就更像給T細胞加裝了一套人造的全新的武器系統。這套系統有三部分組成：一個是用來識別癌細胞的“雷達”（可變區，表達特定的靶點）；一個是連接“雷達”和武器的“橋樑”（跨膜區）；還有一個就是激活T細胞的“扳機”（共刺激區）。CAR-T的“雷達”只能識別癌細胞表面的東西-抗原，通過胞內共刺激分子傳遞信號，進而激活T細胞；而TCR-T則能直接看到癌細胞裡面的靶點。

正因此區別，TCR-T不僅能夠精準識別腫瘤表面的抗原，更能深入識別腫瘤內部成百上千個抗原，這一獨特優勢使TCR-T更適合應用於實體瘤治療。

必須強調的是，這二者不是競爭關係，更像是補充關係，存在哪種適應症，就使用哪種細胞治療。

來源於Trends in Cancer（2022）

TCR-T技術在研發過程中經歷了4次迭代。目前，第四代TCR-T是靶向腫瘤新抗原的高特異性細胞療法，腫瘤應答和安全性都大幅提高。

►劍指滑膜肉瘤

全球首款TCR-T療法Afami-cel針對滑膜肉瘤效果顯著。該療法以MAGE-A4爲靶點，而MAGE-A4在多種腫瘤中高表達。

就在十幾日前，發表在《The Lancet》的最新臨牀研究顯示，在52名晚期滑膜肉瘤和黏液樣圓細胞脂肪肉瘤患者中，36%的患者對治療有反應，其中滑膜肉瘤患者的反應更好，兩年生存率達70%。這一療法已在北美和歐洲的多家醫療中心進行臨牀試驗，並顯示出持久緩解的效果。

►我國首個TCR-T初戰告捷

2023年8月15日，國際權威期刊《Cell Reports Medicine》發表了一項重大醫學研究成果。中國科學家自研的創新TCR-T細胞療法TAEST16001，首次獲得臨牀試驗批准併成功完成了I期臨牀研究，用於治療軟組織肉瘤。目前，這項研究已經進入了更爲深入的臨牀2期階段。

在I期臨牀試驗中，研究團隊針對的是HLA-A*02:01陽性且表達NY-ESO-1抗原的晚期軟組織肉瘤患者。從2020年3月到2021年12月，共有12名患者參與了這項研究，其中大多數是滑膜肉瘤患者，還有少數脂肪肉瘤患者。這些患者中有很多人已經嘗試過至少兩種化療方案，但效果不佳。

但是，在接受TAEST16001治療後，結果令人振奮。

全部12名患者都符合療效分析的標準，而且有75%的患者腫瘤出現了消退。不僅如此，患者中有一半在首次放射學評估後，腫瘤負荷持續減少。更令人欣喜的是，在主要研究時點上，有超過四成的患者實現了部分緩解，病情穩定或得到控制的患者比例更是高達83.3%。特別是對於那些沒有肺轉移的患者，有高達80%的人實現了部分緩解。

►日漸火熱，但仍需腳踏實地

據不完全統計，國內已有包括香雪生命、來恩生物、百吉生物、復星凱特、藥明巨諾等十多家企業已在佈局TCR-T療法，肉眼可見的，TCR-T療法研究日趨火熱。

除此之外，全球在研的TCR-T項目中，超過70%的適應症專注於實體瘤的治療，涵蓋了多種類型的癌症，如轉移性非小細胞肺癌、肝細胞癌、多發性骨髓瘤、軟組織肉瘤、頭頸癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤以及宮頸癌等，TCR-T療法的應用領域在不斷拓展，這確實值得我們期待。

當然，作爲新興療法，這一領域仍然面臨着諸多挑戰，如優化TCT的親和力、降低毒性反應等。

爲了克服這些難題，我們需要正視TCR-T在實體瘤中面臨的問題，並積極探索解決方案，以提高TCR-T對腫瘤細胞的特異性識別和殺傷能力。

儘管如此，TCR-T細胞免疫療法的臨牀應用前景依然廣闊，大量正在進行的臨牀試驗也證明了其潛力和價值。我們相信，在未來的抗腫瘤藥物研發中，TCR-T療法將繼續發揮重要作用，爲腫瘤患者帶來真正的長期臨牀獲益。當幾十年前的突破性療法成爲常態，我們可以期待，未來的抗腫瘤治療將更加精準、高效，爲人類健康事業描繪出一片更加光明的未來。