MIT團隊利用疫苗增強CAR-T療效，可根除實體瘤
現階段，CAR-T 細胞療法在實體瘤中的治療效果仍然不理想。背後的原因多種多樣，包括抗原異質性、免疫抑制性腫瘤微環境、CAR-T 浸潤難度大、腫瘤靶抗原丟失......
其中抗原異質性和腫瘤靶抗原丟失是 CAR-T 治療實體瘤的兩個關鍵挑戰。由於實體瘤中抗原存在異質性，缺乏真正的腫瘤特異性抗原，這極大限制了 CAR-T 的臨牀效果；靶抗原丟失是研究最爲廣泛的導致腫瘤細胞逃避 CAR-T 殺傷的一種耐藥機制。
近日，MIT 的研究團隊提出了一種更高效靶向實體瘤的工程化方法，即開發出了一種疫苗，利用疫苗可增強 CAR- T 細胞對腫瘤細胞的免疫反應，並幫助機體免疫系統生成針對其他腫瘤抗原的新 T 細胞。在小鼠試驗中，研究人員發現這種方法可以明顯增加細胞治療清除實體腫瘤的可能性。相關研究已於近期發表在Cell上。
（來源：Cell）
本文的第一作者是Leyuan Ma博士，通訊作者是Darrell Irvine教授。Leyuan Ma 此前曾在 MIT 科赫研究所從事博士後研究，現在是賓夕法尼亞大學醫學院病理學和檢驗醫學助理教授。他的研究方向是免疫調節、免疫傳感和免疫療法；Darrell Irvine 是 MIT 科赫研究所副主任、生物工程與材料科學與工程教授以及霍華德休斯醫學研究所研究員，通過結合免疫學、生物技術和材料化學設計免疫治療，採用工程化方法構建創新型免疫療法。包括用於開發針對傳染病和癌症增強型疫苗的智能材料和納米技術，基於納米材料的免疫療法以及調控和監測免疫系統的新工具。
“這種疫苗可能增強了稱之爲抗原擴散（Antigen Spreading）的過程，在這個過程中，機體的免疫系統與工程化修飾的 CAR-T 協同攻擊腫瘤細胞。疫苗+CAR-T 的方法能夠明顯增強細胞療法對腫瘤的殺傷效果，還可以生成針對其他腫瘤抗原的工程化 T 細胞療法，進一步增強對腫瘤的殺傷作用。”Darrell Irvine在新聞稿中解釋道。
以膠質母細胞瘤爲例，並非所有膠質母細胞瘤細胞都會表達靶抗原。當癌細胞受到 CAR-T 攻擊時，一些膠質母細胞瘤細胞會通過停止產生靶抗原來做出反應，從而逃過免疫系統的攻擊。針對這種情況，研究人員設計出了一種疫苗+CAR-T 療法組合的方式，以期能夠在實體瘤中高效殺傷腫瘤細胞。
2019 年，研究人員設計出了一種兩親性 CAR-T 配體（amph-ligands）疫苗，注射後，它們會遞送到淋巴結並修飾抗原呈遞細胞表面，從而在天然淋巴結微環境中激活 CAR-T。這些配體會促進 CAR-T 活化、大規模擴增，並增加抗腫瘤殺傷作用。在小鼠試驗中，接受疫苗+CAR-T 細胞治療，能夠放大治療效果，其中 60% 小鼠體內的實體瘤可以完全清除。
當時研究人員表示，該系統有潛力用於增強各種 CAR-T 細胞的活性。
（來源：Science）
在最新的試驗中，研究人員探索了在組合治療過程中如何激活 T 細胞反應。在試驗中，研究人員採用了 2019 年試驗中相同類型的 CAR-T 細胞和相同的疫苗，其中 CAR-T 細胞是針對 EGFR 突變體設計的。試驗期間，小鼠注射兩劑疫苗，間隔一週。
研究人員發現，在這些增強小鼠中，CAR-T 細胞發生了代謝變化，增加了干擾素 γ 的產生，干擾素是一種有助於刺激強烈免疫反應的細胞因子。並可以幫助 T 細胞克服實體腫瘤的免疫抑制微環境。
在 CAR-T 細胞攻擊表達靶抗原的腫瘤細胞時，宿主 T 細胞會遇到腫瘤細胞釋放的其他腫瘤抗原，此時這些宿主 T 細胞會被提示靶向這些腫瘤抗原，協同攻擊腫瘤細胞，增加腫瘤細胞的殺傷力。
與此同時，研究人員也發現，如果沒有產生宿主 T 細胞的免疫反應，這種情況下，即使 CAR-T 細胞破壞了大部分原始的腫瘤細胞，後續腫瘤細胞還會復發，重新長出來。這主要是由於上文提到的當一些腫瘤細胞接受了CAR-T 細胞治療時，腫瘤細胞會做出停止表達靶抗原的反應，從而這些暫停表達靶抗原的腫瘤細胞會逃過免疫細胞的攻擊。
（來源：Cell）
“這種疫苗可以驅動抗原擴散（AS）反應，不僅有助於工程化 CAR-T 細胞攻擊腫瘤，而且我們還發現了一個意外驚喜，即該疫苗可生成針對其他腫瘤抗原的T 淋巴細胞羣。這些 T 細胞羣會與 CAR-T 細胞協同工作，完全清除腫瘤並防止腫瘤再生。同時，研究也證實了抗原擴散對於避免抗原丟失介導的腫瘤逃逸和控制抗原異質性腫瘤至關重要。”
這進一步證明了抗原擴散在細胞治療過程中的可行性。不同於針對原治療靶標，抗原擴散是一種誘導和放大第二抗原免疫反應的過程。通常認爲，一種可靶向腫瘤抗原且同時誘導針對其他腫瘤抗原的內源性 T 細胞反應的 CAR-T 細胞是一種極具潛力的方法。
然後，研究人員使用不同靶抗原表達比例的腫瘤小鼠評估腫瘤根除情況。他們發現，整體來看，CAR-T 和宿主 T 細胞組合可以清除大約 25% 的腫瘤，50% 抗原表達比例的情況亦然；在靶抗原表達比例較高的腫瘤小鼠體內的清除率相對更高，80% 腫瘤細胞表達 CAR-T 細胞靶抗原時，大約 80% 的小鼠體內腫瘤被完全清除。
公開資料顯示，幾乎很少有實體瘤腫瘤細胞表達靶抗原的比例能超過 90%，這也表明研究中的這種系統可以爲設計更高效的 CAR-T 細胞療法提供一定的指導。
新聞稿中也提到，這種疫苗已經在臨牀上進行了探索，且研究證明這種方法可以轉化爲 CAR -T 細胞臨牀試驗。
事實上，Darrell Irvine已經參與創辦了Elicio Therapeutics（NASDAQ: ELTX），推進這類工程化方法的落地。Darrell Irvine 是該公司的聯合創始人、顧問、董事會觀察員以及科學顧問委員會主席。
這是一家處於臨牀階段的生物製藥公司，成立於 2011 年，上個月完成了反向併購，成爲一家納斯達克證券交易所上市公司。該公司專注於設計人體的免疫反應，通過開發淋巴結靶向免疫療法和疫苗治療癌症和傳染病。
官方新聞稿中提到，Elicio Therapeutics擁有本研究中所用底層技術的專利許可。Darrell Irvine指出，理論上，這種方法應該適用於與任何確定腫瘤抗原的 CAR-T 協同攻擊實體瘤。我們還在研究調整這種增強 CAR-T 細胞療法的方法，以便將其用於攻擊尚未確定靶向抗原的腫瘤。
根據官網的介紹，該公司已經搭建了專有的 Amphiphile （AMP）平臺，這一技術平臺結合了材料科學和免疫學方面的專業知識，可以通過智能遞送到淋巴結，作出較強的免疫反應。該平臺旨在基於較大分子向淋巴系統遞送相關的治療性有效負載。其也可以重新編程生物分佈，促進有效負載（例如抗原、佐劑）向淋巴結的靶向遞送。
▲圖 |AMP 技術平臺（來源：公司官網）
該平臺的重點是靶向經過生物學驗證但難以藥物治療靶點，針對這些靶點開發新型免疫療法和疫苗，包括針對一系列侵襲性癌症和傳染病的細胞療法激活劑、免疫調節劑、佐劑和疫苗。
其中核心業務是開發癌症疫苗，尤其是 ELI-002 ，這也是該公司進展最快的在研管線。ELI-002 旨在刺激針對導致 25% 實體瘤的七種 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因（KRAS）突變體的免疫反應。目前，該管線正在進行一項臨牀 I 期劑量遞增研究 AMPLIFY-201 和一項 I/II 期研究 AMPLIFY-7P。
▲圖 | 在研管線（來源：公司官網）
該公司已經在 2023 ASCO 年會上公佈論文 ELI-002 臨牀 I 期劑量遞增研究的第一份數據。試驗數據顯示，ELI-002 耐受性良好，在 5 個隊列中沒有出現劑量限制性毒性或細胞因子釋放綜合徵。在所有劑量水平下均觀察到反應，其中大部分患者（77%）的腫瘤生物標誌物減少，一部分患者（32%）實現完全清除。87% 的患者誘導了 mKRAS 特異性 T 細胞反應，100% 的患者在最終劑量水平下有反應。預計 AMPLIFY-201 的更多後續數據將於 2023 年下半年得出。
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