科學家驚爆：部分腦細胞速老或引發阿爾茨海默病

加州大學聖地亞哥分校的研究人員在腦細胞的衰老過程方面有了重大發現，揭示出某些腦細胞比其他腦細胞衰老得更快。他們發現，在阿爾茨海默病患者體內，這類快速衰老的細胞數量更多。

此外，該研究還揭示出男性與女性腦細胞的衰老方式存在差異，女性大腦中“衰老”的少突膠質細胞（爲神經元提供支持的那種細胞）所佔比例高於男性。這些發現不僅爲阿爾茨海默病背後的細胞機制提供了新的見解，而且表明由於這些細胞差異，女性患某些神經退行性疾病的風險可能更高。

這項發表於《自然》雜誌的研究，其背後的動機源自神經科學中一個長期存在的問題：爲什麼有些腦細胞比其他腦細胞惡化得更快，特別是在像阿爾茨海默病這樣的神經退行性疾病的背景下？由鍾盛帶領的研究團隊旨在探尋驅動單個腦細胞內衰老進程的分子機制。瞭解這些機制可能爲開發可能減緩或預防像阿爾茨海默病這樣的疾病發作的靶向療法提供關鍵線索。

爲了解決這個複雜的問題，研究人員開發並運用了一種名爲 MUSIC 的創新技術，其全稱爲單細胞中的多核核酸相互作用映射。這種方法讓團隊能夠細緻地檢查單個腦細胞內的染色質（DNA 的緊密包裝形式）與 RNA 之間的相互作用。這些相互作用至關重要，因爲它們影響基因表達，進而影響細胞的功能和衰老。通過在如此詳細的層面上研究這些相互作用，研究人員能夠識別與衰老和疾病相關的特定模式。

“MUSIC 是一個強有力的工具，能讓我們更深入地探究阿爾茨海默病的複雜性，”加州大學聖地亞哥分校雅各布斯工程學院舒建-基因雷生物工程系的鐘教授說道。“該技術有希望助力我們揭示阿爾茨海默病病理學背後的新型分子機制，這或許能爲更具針對性的治療干預以及改善患者預後鋪平道路。”

這項研究包含對 14 名年齡在 59 歲及以上捐贈者的死後大腦樣本的分析，其中部分人患有阿爾茨海默病，而其他人沒有。研究人員專注於額葉皮層，這是一個參與記憶、注意力和執行功能的大腦區域。通過應用 MUSIC 技術，他們能夠繪製出不同類型腦細胞中染色質和 RNA 之間的相互作用。其中一個關鍵觀察結果是，短程染色質相互作用較少的腦細胞——染色質結構改變的一個標誌——更有可能表現出衰老和阿爾茨海默病的特徵。

該研究的一個最爲顯著的發現是，某些類型的腦細胞老化速度比其他類型快得多。與未患阿爾茨海默病的個體相比，在患有該疾病的個體中，這些“更老”的細胞數量更多。這意味着這些快速老化細胞的累積或許是阿爾茨海默病發展或惡化的一個促成因素。

“藉助這種具有變革性的單細胞技術，我們發現某些腦細胞比其他細胞更‘老’。”鍾說道。

該研究還揭示了腦細胞老化方式中存在性別特異性差異。在女性大腦中，尤其是在皮質部位，和男性大腦相比，老年少突膠質細胞與老年神經元的比例要更高。少突膠質細胞對於通過提供稱爲髓鞘的保護層來維持神經元的健康至關重要，髓鞘有助於大腦中電信號的有效傳輸。女性中這些細胞不成比例的老化，可能會對理解爲何女性更容易患上某些神經退行性疾病（比如阿爾茨海默病）造成影響，並且能爲針對性別的治療提供新的途徑。

“女性大腦皮層中舊的少突膠質細胞佔比過高，這或許能爲女性神經退行性疾病和精神障礙風險增加這一現象提供新線索，”該研究的共同第一作者、鍾實驗室的生物信息學博士候選人溫興昭說。

儘管這些發現具有開創性，但該研究確實存在一些侷限性。一個主要的侷限性在於，此項研究是利用死後的大腦樣本展開的，這僅能提供死亡時細胞狀況的一個瞬間情況。雖然這種方法能夠對染色質 - RNA 相互作用予以詳細分析，但是它沒法捕捉到活腦中隨時間產生的動態過程。未來的研究或許會涵蓋針對活體受試者大腦細胞老化變化的縱向研究，這或許能爲這些過程的開展提供更全面的認識。

另一個侷限性是在研究中所使用的樣本量相對較少——只有 14 名捐贈者。雖然研究結果頗爲顯著，但是需要規模更大的研究來證實這些結果，並且保證它們能夠代表更廣泛的人羣。此外，該研究主要聚焦於額葉皮層；所以，當下還不清楚大腦的其他區域是否也存在類似的細胞加速老化模式以及性別特異性差異。

展望未來，研究人員計劃進一步完善 MUSIC 技術，以更深入地探究驅動某些腦細胞加速老化的分子因素。通過確定涉及的調控基因和基因迴路，他們希望制定策略來減緩甚至逆轉這些細胞的老化過程。這可能爲針對阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病根本原因的新療法開啓大門，有望改善全球數百萬人的治療成效。

“如果我們能識別這些老化細胞中失調的基因，並瞭解其在局部染色質結構中的功能，我們就能確定新的潛在治療靶點，”溫說道。

這項名爲“人類大腦老化中的單細胞多重染色質和 RNA 相互作用”的研究，由溫興召、羅智飛、趙文欣、裡卡爾多·卡蘭德雷利、阮氏翠 C、萬雪怡、約翰·拉利斯·查爾斯·理查德和鍾勝完成。