肝移植患者的預後評估與術後膽道併發症管理淺析

僅供醫學專業人士閱讀參考

肝癌是最常見、最具侵襲性的腫瘤之一，也是癌症相關死亡的第三大原因，2020年報告的新病例約爲906000例，死亡病例約爲83000例[1]。肝細胞癌（HCC）是最常見的原發性肝癌，佔所有肝癌的75%-85%。早期HCC的主要治療方法是肝切除（LR）和肝移植（LT），有研究[2]顯示肝移植較肝切除生存獲益更顯著。但是肝移植術後腫瘤復發仍是影響受者遠期生存的主要問題，爲進一步改善受者遠期預後，對移植受者精確評估、合理選擇是關鍵所在。

肝移植患者的預後評估

1.白蛋白在肝移植患者預後評估中的作用

已有研究報道影響HCC患者預後的潛在預測因子包括，天冬氨酸轉氨酶（AST）-血小板比值指數、白蛋白-膽紅素評分（ALBI）、終末期肝病模型（MELD）評分和Child-Pugh評分[3-5]。其中ALBI評分是評估患者肝功能和預測生存的一種重要模型，既往研究表明，ALBI評分在預測肝硬化、肝衰竭患者的生存率方面已有成效[6-8]。爲進一步探索ALBI評分在肝移植患者中的價值，一項回顧性研究[9]納入了確診爲肝衰竭並接受肝移植治療的137例受者的臨牀資料，對比了術前ALBI、簡易白蛋白-膽紅素（EZ-ALBI）評分和MELD評分對肝衰竭肝移植受者術後早期生存的預測價值。研究結果顯示術前丙氨酸轉氨酶（ALT）≥50 U/L、AST≥60 U/L、ALBI評分≥0.21和EZ-ALBI評分≥-19.83是肝衰竭肝移植受者術後早期死亡的危險因素（均爲P<0.05）；多因素Cox迴歸分析結果顯示術前ALBI評分≥0.21是肝衰竭肝移植受者術後早期死亡的獨立危險因素（P<0.05）。這表明術前ALBI評分對於肝移植受者術後早期生存情況有良好的預測價值，可以作爲選擇肝移植受者的參考指標。

2.預測肝移植患者術後生存的新模型

一項研究[10]回顧性地檢索了中國三個醫療中心（天津醫科大學腫瘤研究所、天津市第一中心醫院、天津醫科大學第二人民醫院臨牀學院）的730例HCC患者，其中252例患者接受了肝移植治療。研究對患者的預後危險因素進行分析，建立了一種新的預測患者總生存（OS）和無復發生存（RFS）的模型，其中OS的預後模型中包括了性別、身體質量指數（BMI）、治療方式、腫瘤數量、腫瘤尺寸因素；RFS的預後模型包括了治療方式、腫瘤數量、丙型肝炎病毒、γ-谷酰胺轉酞酶因素。結果顯示，該預測模型對OS和RFS有較好的判別性，有出色的預測性能和良好的決策能力，可以成功區分與OS和RFS相關的HCC高危和低危患者。

肝移植術後膽道併發症管理

肝移植術後膽道併發症包括膽道狹窄、膽漏、膽管炎及膽道結石等，其中膽道狹窄最爲常見，佔所有膽道併發症的40%[11]。膽道系統本身易受移植過程中冷熱缺血及再灌注損傷的影響，同時膽道吻合技術、膽瘻和慢性排斥反應等也是引發膽道狹窄的風險因素[12]。大多數膽道狹窄發生在肝移植術後第一年,可分爲吻合口狹窄（AS）和非吻合口狹窄（NAS），兩種類型的狹窄在病因、表現、治療和預後上均有所不同，AS較NAS發生率更高，但NAS的表現更爲複雜，治療也比較困難，預後更差[13]。

1.膽管吻合口狹窄管理

膽管吻合口狹窄是肝移植術後最常見的併發症之一，也是導致肝移植功能衰竭和受體死亡的主要原因[14]。目前，內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）聯合經皮肝穿刺膽道外引流（PTCD）是治療AS的一線方法[14]。一項研究[15]回顧性分析天津市第一中心醫院2018年5月至2019年8月9例首次肝移植術後膽道閉塞受者的臨牀資料，共9例患者，其中5例患者爲吻合口狹窄且膽道過長迂曲。均採用膽道會師術進行治療，即同期麻醉下由內鏡醫師行ERCP及介入醫師行PTCD雙側行導絲，使雙側導絲在膽道閉塞處完成會師，重新通暢膽道或建立新的膽腸流出路徑。術後隨訪觀察治療效果顯示，9例受者經PTCD或T管竇道造影及介入治療，膽道完全閉塞診斷明確，經治療7例膽道會師成功，術中分別採用導絲膽道內會師、腸腔內會師、腹腔內會師三種手術方式；2例會師失敗，術後行PTCD持續引流治療。這表明ERCP聯合PTCD膽道會師術快速，微創，安全，可作爲肝移植術後膽道閉塞的首選治療。

2.非吻合口膽管狹窄管理

目前認爲肝移植術後非吻合口膽管狹窄的原因主要包括供肝熱缺血損傷、供肝灌洗相關損傷、供肝冷保存-再灌注損傷、肝動脈血供不足、移植排斥反應、ABO血型不相容、鉅細胞病毒感染等[16]。

針對肝熱缺血損傷，可使用氯喹通過抑制供肝熱缺血過程中的炎症反應，在早期實現對供肝熱缺血損傷的治療效果[17]。

針對供肝灌洗相關損傷最行之有效的辦法是改良灌洗方式，在保證合理灌洗壓的同時達到對肝臟充分灌洗的目的。首先需要注意的是灌洗液的選擇，包括自體門靜脈血，腔靜脈血，特定的晶體液和膠體液（0.9% 氯化鈉溶液、乳酸林格氏液、白蛋白等）。一項回顧性隊列研究[18]收集了2018年5月至2019年6月中國科學技術大學附屬第一醫院收治的35對行原位肝移植供者和受者的臨牀病理資料。35例受者中，16例採用自體門靜脈血灌洗供肝，19例採用白蛋白灌洗供肝。研究結果顯示白蛋白組在開放後5 min內平均動脈壓、開放後5 min內動脈血K+濃度、開放後5 min內動脈血pH值上與門靜脈血組效果一致（P>0.05）；並且白蛋白與門靜脈血相比，不會增加術後再灌注後綜合徵、嚴重再灌注後綜合徵（心臟停搏）、原發性移植物無功能、肝動脈併發症、膽道併發症的發生率（P>0.05）；隨訪期間，門靜脈組2例患者因術後併發症死亡，白蛋白組僅1例患者因術後併發症死亡。這表明，白蛋白是減小供肝灌洗相關損傷的有效灌洗液選擇。爲進一步減小供肝灌洗性損傷並達到治療目的，可在供肝灌洗時給予他克莫司。有研究表明在行器官體外灌洗時加用他克莫司能明顯降低供肝灌洗性損傷發生率，達到治療目的[16]。

針對供肝冷保存-再灌注損傷，需要充分的膽管灌洗，這不僅可減輕末梢膽管破壞，還有助於減輕殘留膽汁對膽管上皮的損傷，減少術後膽管併發症[16]。針對肝動脈血供不足，精細的外科操作及血管吻合技術和術後抗凝藥物的正確應用是避免其發生的關鍵。但當肝移植術後患者肝動脈血供不足無可避免時，可對患者行血管重建[16]。針對移植排斥反應，可在肝移植術前給受者輸注供者特異性血小板，也可在肝移植術後予以免疫抑制治療[16]。針對ABO血型不相容，常見的治療方法有脾切除法、肝灌注法和靜注免疫球蛋白[16]。針對鉅細胞病毒感染，多以抗病毒治療，臨牀常用藥物爲更昔洛韋[16]。

結語

綜上所述，在肝移植的預後評估中，血清白蛋白水平發揮着重要作用，白蛋白-膽紅素評分與患者生存密切相關[9]，而我國專家探索出的新的預測肝移植患者術後生存的模型已經在臨牀中驗證，表現出較好的判別性、出色的預測性能和良好的決策能力[10]。而在肝移植術後膽道併發症的管理，尤其是膽道狹窄的管理中，ERCP聯合PTCD膽道會師術可快速、微創、安全的治療膽管吻合口狹窄，可作爲肝移植術後膽道閉塞的首選治療[14,15]；針對非吻合口膽管狹窄，積極的病因治療是必由之路，其中選擇白蛋白作爲灌洗液，可有效管理供肝灌洗相關損傷，是治療非吻合口膽管狹窄中的重要一環[18]。

專家簡介

張雅敏

天津市第一中心醫院 副院長

外科學教研室主任 普通外科學科帶頭人

肝膽外科 器官移植中心 主任醫師

天津市第二人民醫院共建普通外科 科主任

南開大學、天津醫科大學 博士生導師

專業方向 肝膽外科 肝移植

天津市醫學會外科學分會副主任委員

中國研究型醫院學會肝膽胰外科專業委員會常務委員

中國醫師協會外科醫師分會器官移植圍手術期管理專業委員會副主任委員

《中華消化外科雜誌》《中華肝膽外科雜誌》《中華外科雜誌》《中華實驗外科雜誌》《中華肝臟病雜誌》《中國普外基礎與臨牀雜誌》《Hepatology中文版》編委

參考文獻：

1.Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin (2021) 71:209–49.

2.Zhang NN, Zhang YM, Wu Y, et al. Comparison of the long-term outcomes of patients with hepatocellular carcinoma within the Milan criteria treated by ablation, resection, or transplantation. Cancer Med. 2023 Feb;12(3):2312-2324.

3.Liao X, Zhang D. The 8th Edition American Joint Committee on Cancer Staging for Hepato-Pancreato-Biliary Cancer: A Review and Update. Arch Pathol Lab Med (2021) 145:543–53.

4.Kim KM, Shim SG, Sinn DH, et al. Child-Pugh, MELD, MELD-Na, and ALBI Scores: Which Liver Function Models Best Predicts Prognosis for HCC Patient With Ascites? Scand J Gastroenterol (2020) 55:951–7.

5.Shi JY, Sun LY, Quan B, et al. A Novel Online Calculator Based on Noninvasive Markers (ALBI and APRI) for Predicting Post-Hepatectomy Liver Failure in Patients With Hepatocellular Carcinoma. Clin Res Hepatol Gastroenterol (2021) 45:101534.

6.Chan AW, Chan RC, Wong GL, et al. New simple prognostic score for primary biliary cirrhosis: Albumin-bilirubin score. J Gastroenterol Hepatol, 2015, 30(9): 1391-1396.

7.Chen RC, Cai YJ, Wu JM, et al. Usefulness of albumin-bilirubin grade for evaluation of long-term prognosis for hepatitis B-related cirrhosis. J Viral Hepat, 2017, 24(3): 238-245.

8.Peng Y, Qi X, Tang S, et al. Child-Pugh, MELD, and ALBI scores for predicting the in-hospital mortality in cinhotic patients with acuteon-chronic liver failure. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2016, 10(8): 971 -980.

9.楊程凱,許嘉綿,王華翔,等. ALBI和EZ-ALBI評分對肝衰竭肝移植術後早期生存的預測價值[J]. 器官移植,2022,13(5):611-617.

10.Zhang SW, Zhang YM, Zhu WW, et al. A Novel Nomogram Model to Predict the Recurrence-Free Survival and Overall Survival of Hepatocellular Carcinoma. Front Oncol. 2022 Jul 22;12:946531.

11.Rao HB, Prakash A, Sudhindran S, et al. Biliary strictures complicating living donor liver transplantation: problems, novel insights and solutions[J]. World J Gastroenterol, 2018, 24(19):2061-2072.

12.張雅敏,白易. 肝移植術後膽道併發症及腫瘤復發的診治進展[J]. 中華肝膽外科雜誌,2022,28(6):401-407.

13.Koneru B, Sterling MJ, Bahramipour PF. Bile duct strictures after liver transplantation; a changing landscape of the Achilles` heel[J]. Liver Transpl, 2006, 12(5):702-704.

14.Bai Y, Zhang YM, Cheng CL, et al. Treatment of bile-duct anastomotic stricture after liver transplantation with the rendezvous technique. Asian J Surg. 2022 Dec;45(12):2840-2841.

15.史瑞,張雅敏,劉子榮,等. ERCP聯合PTCD膽道會師術治療肝移植後膽道閉塞[J]. 中華器官移植雜誌,2021,42(7):413-416.

16.羅宇君,張雅敏,劉子榮.肝移植術後非吻合口膽管狹窄原因的防治研究進展[J].山東醫藥,2017,57(15):102-104.

17.Fang H, Liu A, Dahmen U, et al. Dual role of chloroquine in liver ischemia reperfusion injury: reduction of liver damage in early phase, but aggravation in late phase [J]. Cell Death Dis, 2013,4(1) : 694.

18.郭亞飛,朱澤斌,鄭浩,等. 自體門靜脈血沖洗供肝在原位肝移植中的應用價值[J]. 中華消化外科雜誌,2023,22(2):244-250.

醫生站網頁版上線啦

掃描二維碼可直接查看更多消化肝病科臨牀知識

審批編號：VV-MEDMAT-90845獲批日期：2023年8月僅供醫療衛生專業人士參考

聲明：本內容僅針對中國醫療衛生專業人士，旨在向且僅向醫療衛生專業認識提供材料科學信息，用於個人學習和參考之用。如果您不是醫療衛生專業人士，請勿參考或傳播。

該信息僅作醫學和科研參考，不建議以任何與您所在國家所批准的處方信息不符的方式使用本產品，本材料僅供醫療衛生專業人士使用。