追問｜華東師大團隊《細胞》子刊發佈降解致病蛋白新技術

·ΔTrim-TPD技術最突出的優勢在於：它的高度精準可控性和模塊化設計，使得TPD技術的應用更爲靈活和廣泛。該技術還實現了高達80%的蛋白降解效率，分鐘級別的降解速度和靈活的調控方式。

我們能精準找到那些出錯的蛋白質嗎？

一種被稱爲“靶向蛋白質降解”（targeted protein degradatio，TPD）的技術，它就像是給我們的細胞裝上一個精準的“導航系統”，能夠直接找到並清除那些引起疾病的錯誤蛋白質。

3月12日，華東師範大學生命科學學院研究員葉海峰團隊帶來一個名爲ΔTrim-TPD的新型靶向蛋白質降解系統。相關論文發佈在《細胞》（Cell）雜誌子刊——《Molecular Cell》上。

近日，葉海峰在接受澎湃科技採訪時介紹，這項技術最突出的優勢在於：它高度精準的可控性和模塊化設計，使得TPD技術的應用更爲靈活和廣泛。此外，該技術還實現了高達80%的蛋白降解效率，分鐘級別的降解速度和靈活的調控方式。

新技術應用範圍更廣

TPD技術正在不斷髮展，但還面臨很多挑戰。一方面，目前廣泛使用的蛋白質降解劑雖然在清除特定蛋白質方面非常有效，但它們可能不夠“挑剔”，有時候也會誤傷那些正常的、對身體有益的蛋白質。此外，有些蛋白質降解技術需要在開始工作之前對目標蛋白質進行特殊的“標記”處理，這一額外的步驟限制了它們的應用範圍，因爲並不是所有的蛋白質都容易或適合被這樣處理。

針對這些挑戰，葉海峰團隊開始研究如何突破這些掣肘。據他介紹，ΔTrim-TPD的設計靈感來源於一項早期的技術——Trim-Away，這種技術通過向細胞內注射特定的抗體，實現對病態蛋白質的精準“定位”，並藉助一種叫做E3泛素連接酶的“天然剪刀” Trim21 來“剪切”並清除這些蛋白質，“Trim-Away技術的一個突出優點是它不需要對目標蛋白進行任何預處理就能實現降解，而且通過選擇不同的抗體，它幾乎可以針對任何蛋白質進行操作。”

“不需要對目標蛋白進行任何預處理”，這使得這項技術可以應用於幾乎所有類型的蛋白質，不論是內源性的還是外源性的。這極大地擴展了其在生物醫學研究和疾病治療中的應用潛力，不僅簡化實驗流程，還增加了治療策略的可行性。

“特別是腫瘤、病毒感染、代謝性疾病和心血管等疾病，都與特定蛋白質的異常表達有關。ΔTrim-TPD技術能夠精確降解這些關鍵蛋白，爲治療這類疾病提供新的策略。”葉海峰說道，但儘管治療應用廣泛，ΔTrim-TPD技術對於一些不可溶的蛋白聚集體降解效果有限，“這可能會限制其在神經退行性疾病方面的應用。”

至於ΔTrim-TPD是否會推動TPD技術走向臨牀應用，葉海峰說，儘管TPD技術在生物醫學研究中展現出巨大潛力，但其在臨牀應用中的廣泛應用仍面臨諸多挑戰，包括特異性和選擇性問題、藥物遞送和穩定性問題、監管和倫理考慮等。

助力TPD技術走向臨牀

據葉海峰介紹，ΔTrim-TPD技術作爲一種新興的TPD方法，有潛力在以下幾個方面提供改進，從而推動TPD技術向臨牀應用邁進：首先，通過利用特異性高的抗體和改進的E3泛素連接酶，ΔTrim-TPD可能更精確地靶向疾病相關蛋白，減少對非目標蛋白的影響。其次，ΔTrim-TPD能夠減少對蛋白質預處理和複雜化學修飾的需求，它可能簡化藥物的設計和生產過程，加速從實驗室到臨牀的轉化。同時，通過光控或化學小分子控制的策略，爲精確調控治療提供可能，可以增強治療的安全性和有效性。

當然，這一技術的開發研究過程中挑戰重重。在葉海峰看來，最大的難點就是：如何在不減少對靶蛋白降解效果的同時，引入不同的調控方式（如光調控和化學小分子調控），並實現分鐘級別的快速降解。

爲達到這一目的，研究人員首先進行Trim21蛋白的改造和篩選，當獲得最優版本 ΔTrim21之後，又進行了幾十種調控方案的設計，在細胞內進行動力學驗證，並優化了系統的組成。最終開發出了能夠在不犧牲降解效果的前提下，通過不同調控方式實現分鐘級快速降解的三種ΔTrim-TPD系統。

至於ΔTrim-TPD未來的研究方向，葉海峰表示，可能會集中在增強特異性和降解效率，擴展靶蛋白範圍，臨牀適應性研究三個方面。雖然ΔTrim-TPD已經展示了高效的蛋白質降解能力，但進一步提高其對特定靶蛋白的特異性和降解效率仍是研究的重點。且目前的ΔTrim-TPD技術可能只驗證了一部分蛋白的降解效果。未來的蛋白研究範圍可能會擴展至那些傳統上被認爲“不可成藥”的蛋白質。

“臨牀適應性研究方面，將ΔTrim-TPD技術轉向臨牀應用是一個重要的努力方向，這包括評估其在動物模型和最終在人類中的安全性、有效性，以及尋找適合人體使用的組織特異性遞送系統。”葉海峰告訴澎湃科技。