硬核“黑科技”如何賦能創新藥“出海”？
21世紀經濟報道記者 季媛媛 實習生閆碩 上海報道過去十年，中國醫藥創新產業快速增長，一批具有全球競爭力的優質創新企業脫穎而出，加速佈局創新藥市場已然成爲新趨勢。值得一提的是，過去國內大型藥企收入主要依賴中國市場，反觀海外，成熟的跨國藥企收入來源大部分來自國際市場，“出海”已成爲中國藥企必選項。
根據醫藥魔方數據，2023年，國內共發生近70筆創新藥License-out（海外授權）交易，已披露交易總金額超350億美元。2024年，國產創新藥“出海”勢頭仍在延續，相關數據顯示，2024年1月中國藥企的License-out交易共計18筆，較2023年1月的5筆增長260%。
也有行業報告披露，儘管2021-2023中國生物醫藥投融資總額及數量下降明顯，但醫藥企業積極開展外部BD合作，中國創新藥“出海”迎來歷史新高。不過，伴隨中國創新藥“出海”數量增多和藥物研發的低成功率，未來可能迎來退貨潮。“出海”爆發窗口期將於2-3年關閉。
實際上，創新藥賽道從立項到新藥獲批上市需要經過臨牀前研究、臨牀試驗、新藥註冊上市和售後監督等諸多環節，每一環節都有可能面臨失敗風險。創新藥“出海”是非常複雜的過程，其中，在臨牀試驗階段更是異常複雜和缺少確定性，其試驗設計、臨牀數據適用性等問題被逐漸擺在“臺前”，如何解決相關問題走穩“出海”之路是衆多藥企的一大挑戰。
“在臨牀試驗領域，由於行業具有高監管性，以前整個行業對於技術的應用比較謹慎，非常依賴人力做很多工作，比如數據錄入、數據覈查等，但是今天，我們已經在利用AI幫助決策。我們可以通過AI在各個試驗階段的應用，推動創新藥加速走向海外。”達索系統Medidata大中華區戰略諮詢及解決方案業務部高級經理燕曉明對21世紀經濟報道記者表示。
達索系統Medidata大中華區高級解決方案專家宋樂也對21世紀經濟報道表示，數字健康技術（Digital Health Technology，DHT）的應用能夠在醫藥用品臨牀研究中，促進參與人員的遠程數據採集，其應用場景可以是醫療行業的方方面面。這些數據主要來自臨牀研究的參與人員，包含患者、研究人員，未來一些運營人員也可能會直接貢獻數據。用DHT對中國創新藥成功“出海”其實是起到了決定性作用。
AI是破局的關鍵
2023年，中國創新藥“出海”捷報頻傳，和記黃埔、君實生物、億帆醫藥憑藉創新療法、獨特的分子結構或給藥方式成功進軍海外市場，爲行業發展注入了信心。
“但是我們知道，無論是過去還是現在，中國創新藥‘出海’其實面臨諸多難點，以國際多中心試驗爲例，從研究設計到研究計劃，再到研究執行等諸多環節都有一些難題需要解決。”燕曉明說。
在研究設計方面，選擇海外上市的賽道與國內大相徑庭。比如同樣的適應症，中國的標準治療和海外的標準治療可能不一樣，這意味着在中國面對的可能是標準的化療，但在美國、歐洲面對的是已經上市的靶向治療。
對藥企而言，需要事先了解未來要對標的治療方案，包括其療效和安全性大概到什麼程度，根據早期數據和產品機制對成藥概率做出判斷，以及有多大把握超過已有方案。但實際情況是，相關部門只能高度依賴於有限的文獻發表，做出幾百甚至上千萬美元的關鍵決策。
而在研究計劃階段，藥企在“出海”時很難把握當地試驗中心的招募速度。對於研究計劃團隊來說，很多是基於過往的臨牀經驗，面對全球的試驗中心往往缺乏經驗，缺乏實際數據支撐入組計劃，這會導致試驗在入組階段不及預期。
另外，在研究執行階段，國內外也有較大差異。比如國內一般都會採用100%的SDV（源數據覈查確認），即研究過程中，派CRA（臨牀監查員）到研究中心去核對相關數據是否與系統錄入數據一致。而在國外，很多都已經採用了RBQM（基於風險的質量管理），對於重點數據做重點監查。
總體而言，在燕曉明看來，臨牀試驗有兩個關鍵節點，一是臨牀試驗方案的設計，二是患者入組的速度。前者決定研究的方向，是成敗的關鍵；後者則是決定臨牀試驗速度的關鍵。有限的文獻數據會帶來諸多限制，企業在決策時會受到相應影響；另外，在精準醫療背景下，研究設計複雜度會大幅度提升，導致招募患者難度更大。根據研究機構數據及Medidata數據庫，50%的臨牀研究中心沒能按照計劃入組患者，甚至有37%的研究中心在研究中一個患者都沒招到，這對於研究的負面影響不言而喻。
AI可以賦能國際多中心臨牀試驗的各階段。比如，通過歷史臨牀試驗數據，結合AI算法，可以幫助藥企找到細分領域以及競爭優勢；通過AI及大數據的應用，企業能夠在海外高效招募患者，並實現患者多樣性；在精準醫療的大背景下，AI技術能夠在無法進行隨機對照分配的情況下合成外部對照組，進而如期推進試驗；同時，AI技術還能給出試驗洞察，幫助識別試驗風險，提升試驗數據質量，進一步提升試驗成果。
無論如何賦能，高質量的數據都是AI底層邏輯中不可或缺的支撐要素。“AI的基礎就是數據，沒有數據，AI系統不可能搭建起來。同時，企業尤其需要重視數據的安全性和隱私性。”燕曉明表示，以Medidata平臺爲例，其數據都是臨牀試驗的集合化數據，AI利用的只是患者在參與試驗過程中提供的驗證療法的數據，平臺會有很多規則保障患者隱私，從而保障其知識財產不會被分享或泄露。
“臨牀試驗中AI技術是一個前景廣闊且不斷擴展的領域，AI 技術可能是克服當前創新藥進軍海外市場中面臨瓶頸的關鍵，爲可持續製藥研發的新模式提供了創新動力，提供了更好、更快、更具成本效益地開展試驗的可能性。”燕曉明說。
eCOA促進數據質量提升
當前，國內外應用最廣泛的DHT技術當屬eCOA/ePRO技術。在全球臨牀試驗市場，包括美國FDA及歐洲EMA在內的多國數十項政策，都明確鼓勵將COA數據作爲支持新藥上市申請的標籤申明。隨着臨牀試驗的數字化發展，監管機構正逐步接受將eCOA數據納入藥物申請。
中國也相應出臺多項政策明確鼓勵使用 eCOA/ePRO工具。2021年，我國NMPA出臺《患者報告結局在藥物臨牀研發中應用的指導原則（試行）》，首次正式且全面地聚焦該項技術，去年，又陸續出臺以患者爲中心的三項指導原則。
“所謂eCOA，其實是電子臨牀結局評估，即通過電子化的方式，收集和分析臨牀試驗中患者的感受、身體功能或生存狀況的信息。而ePRO是指電子患者報告結局，ePRO可以被理解爲包含在eCOA中的數據類型。”宋樂介紹道。
爲什麼以eCOA爲代表的DHT會受到這麼多的關注和重視？對此，宋樂認爲，幾乎所有國家都在不遺餘力地推“以患者爲中心”的概念，即以人爲本。eCOA之所以受到監管與業界的重視，主要包含四方面原因，其中有兩條都符合以人爲本的趨勢。
首先是患者參與體驗好、負擔輕，增強了技術的可行性；其次是患者用藥安全得到監測，可以通過eCOA技術，持續不間斷地採集患者用藥後的反饋。“其實在臨牀試驗階段，對數據尤其是安全性數據的把控，各地監管要求都是非常高的，這也是新藥上市的一個基礎，eCOA可以保障一些重要數據不會丟失。”宋樂補充道。
再次，eCOA也可以幫助提升數據質量，由於這種數據採集模式是遠程的，可以實時採集患者當下的體驗和反饋，所採集到的數據無需轉錄，從而降低數據丟失或數據轉錄錯誤的風險，從而提高數據質量。
此外，投入使用eCOA可以降低臨牀試驗費用。公開資料統計，從項目總體投入而言，eCOA相較紙質方式費用降低了67%。成本降低主要依託於數據質量提升、項目運營效率增加以及患者安全保障三方面所帶來的隱性成本降低，電子系統的費用相較於這些隱性成本而言其實是微不足道的。
根據Healthcare IT的報告，2023年eCOA市場估值14億美元，預計2031年eCOA的市場會達到47億美元，複合年均增長率爲15.8%，eCOA市場未來將呈良性發展趨勢。不過，根據Medidata數據測算，中國面對的現實是eCOA滲透率較低，或僅爲5%。而在美國這一數據高達80%。
“在我國，eCOA仍處於待開拓的藍海市場。另外，我們也可以看到，中國藥企一旦做一些‘出海’項目，使用eCOA的比例會出現飆升。我相信在未來5-10年，我們會看到eCOA更加蓬勃的發展。”宋樂說。