MIT趙選賀，最新Nature Communications！
組織粘合劑是縫合線和訂書釘的理想替代品，可用於連接組織、密封缺陷和固定裝置。然而，現有的粘合劑大多采用膠水或水凝膠的形式，通用性有限。
鑑於此，MIT趙選賀與他的得意門生Hyunwoo Yuk聯合報告了一種可直接墨水寫入的3D打印組織粘合劑，它可用於製造具有可編程架構的生物粘合補片和裝置，爲特定應用設計釋放出新的潛力。這種粘合劑具有保形性和拉伸性，能在幾秒鐘內與溼組織實現牢固粘合，並表現出良好的生物相容性。體內大鼠氣管和結腸缺損模型證明了打印補丁的液密組織密封能力，可在4周內保持粘附性。此外，加入血液排斥疏水基質後，打印補丁還能密封正在出血的組織。除了傷口閉合，3D可打印粘合劑還可廣泛應用於各種組織接口設備，具有代表性的概念驗證設計突出表明了這一點。總之，該平臺爲開發先進的組織粘合劑技術提供了一種前景廣闊的策略。相關研究成果以題爲“A 3D printable tissue adhesive”發表在《nature communications》上。
值得一提的是，Hyunwoo Yuk是趙選賀教授的得意門生。在讀博的五年裡，Hyunwoo Yuk一共發表SCI論文26篇（7篇一作10篇共一），其中Nature 2篇（1篇一作，1篇共一），Nature Materials 2篇（1篇一作，1篇共一），以及Nature Communications，Science Advances等子刊共8篇。在還未博士畢業時，由於他在生物兼容水凝膠領域的卓越貢獻，於2019年入選“30 under 30”精英榜單。
【設計策略】
作者提出的可直接墨水寫入的三維可打印（3DP）組織粘合劑墨水，可實現具有可調幾何形狀和強大組織粘合性能的結構的快速成型製造（圖1a-c）。他們開發了一種聚合物網絡，由N-羥基琥珀酰亞胺酯（PAA-NHS酯）官能化的聚丙烯酸與親水性聚氨酯（PU）互穿接枝而成。這種材料的一個關鍵創新點是能夠通過溶解在良性溶劑（30v/v%的水和70v/v%的乙醇）中將其加工成粘彈性油墨，從而使其適用於基於擠壓的3D打印（圖1d-e）。聚合物成分的選擇基於實現快速和穩健粘附的設計原則：利用親水性分子實現快速粘附，並結合強大的界面連接和體能耗散機制來增強界面韌性（圖1f）。由於高密度的帶電羧酸基團，親水性PAA鏈有助於快速吸收界面水分，並能迅速與組織表面結合形成分子間鍵。活性NHS酯基通過與組織上的伯胺相互作用形成共價酰胺鍵，進一步促進組織粘附。同時，聚氨酯中的硬段通過動態氫鍵相互作用，提供了變形時的能量耗散機制（圖1g）。
圖 1. 3D打印組織粘合劑的製造和粘合
【表徵】
PU-PAA接枝互穿網絡的合成是使用光引發聚合方法實現的（圖2a）。材料的FTIR分析證實了兩種引發劑在PAA摻入中的作用，反映在與羧酸中C=O拉伸相關的1710cm-1左右的峰中（圖2b-c）。作者進一步將PU-PAA樹脂與3-(二甲基氨基)丙基)碳二亞胺(EDC)和N-乙基-N'-(,N-羥基琥珀酰亞胺)(NHS)混合，在PAA鏈中引入NHS酯官能團，產量約爲羧酸基團的10%NHS官能化（圖2d）。他們發現，聚合物總濃度低於15w/w%的油墨容易擴散，從而損害形狀保真度，而聚合物濃度超過25w/w%的油墨由於印刷噴嘴堵塞而難以擠出。中間濃度範圍內的墨水（例如，15w/w%PU-PAA、5w/w%PU的組合物）表現出適合3D打印的特性（圖2e-g）。細絲和孔隙尺寸可以通過調整擠出壓力和打印頭速度來控制（圖2g）。
圖 2. 3D 打印組織粘合劑的合成和材料表徵
【粘合性能和機械可調性】
當粘附到豬皮膚上時，塊狀材料可以實現高界面韌性（>300 J m-2）和粘合剪切強度（>75 kPa）（圖3a-b）。爲了製造不透流體的密封劑貼片，作者將網狀組織粘合劑圖案直接印刷到 PU 薄層上，以提供柔性背襯層。由此產生的貼片可以實現離體豬皮膚 3 毫米直徑缺陷的液密密封，維持超過26 kPa的爆破壓力（圖 3c）。改變幾何參數，例如細絲密度或細絲之間的排列角度，可以改變網格的機械性能並引入各向異性或可調非線性行爲（圖3d-f）。考慮到在不同生物組織中觀察到的特性範圍，機械可調諧性是設計匹配良好的組織材料界面並指導細胞相互作用或組織力學的有用工具（圖3g-i）。
圖 3. 3D 打印組織粘合劑的粘合性能和機械可調性
【生物相容性和降解性】
作者通過將3D打印貼片植入大鼠皮下，進一步表徵了其體內生物相容性和生物降解性（圖4a），與商業產品相比，顯示出可比的炎症水平和相對較快的體內降解。接下來，作者評估了3D打印補片在密封組織缺陷方面的適用性，特別關注兩種情況：漏氣的氣管缺陷和漏液的結腸缺陷（圖4b、c）。3D打印貼片修復了缺陷，沒有明顯的滲漏跡象或明顯的氣管狹窄。與氣管一樣，3D打印貼片很容易貼合結腸表面，並在10秒內提供液密密封，手術後沒有腸漏跡象。4周後，部分降解的補片仍然粘附在損傷部位，結腸缺損得到修復，沒有膿腫的跡象。
圖 4. 大鼠模型中的體內生物相容性和缺陷無縫修復
【應用】
由於嚴重出血損傷的複雜性和時間敏感性，解決嚴重出血損傷是一項特別困難的挑戰。作者利用3D打印設計了一種液體注入貼片，可在組織修復過程中抵抗血液（圖5）。通過施加足夠的壓力，疏水性液體可以通過網孔以及界面橫向排出，從而使粘合劑形成直接的組織接觸並隨後實現粘合（圖5a-c）。作者進行了一系列體內實驗進一步評估其抗血粘合性能，將該貼片應用於活體大鼠活動性出血的肝臟和股動脈缺損處（圖5d-f）。總之，利用組織粘合劑的3D打印能力來創建有紋理的液體注入貼片，展示了治療流血傷口的額外潛力。
圖 5. 用於密封組織密封的注液 3D 打印貼片
除了製造用於缺陷修復的功能性補片之外，3D打印平臺還爲構建多材料、組織界面裝置提供了巨大的多功能性（圖6）。爲了探索 3D 打印平臺所支持的潛在技術，作者設計了多種適用於生物電子和藥物輸送等應用的概念驗證設備（圖6）。
圖 6. 3D 可打印組織粘合劑平臺的潛在應用
【總結】
總之，3D打印組織粘合劑的開發標誌着組織修復和設備製造技術的新機遇。體外、體外和體內研究表明，這種材料具有良好的傷口密封能力，以及良好的生物相容性和廣泛的應用潛力，如血液抗粘連、生物電子學和藥物輸送。更廣泛地說，這種獨特的材料設計爲製備現成的組織粘合劑提供了一種可擴展的策略，這種粘合劑易於加工，可用於三維打印或其他製造方法。不過，要全面評估三維打印補片和裝置的臨牀療效，並闡明調整各種特性（如應力應變行爲）對粘附行爲和生物反應的影響，還需要進行更全面的生物學研究。展望未來，這項工作中提出的多功能平臺有可能拓展設計空間，創造出可調整的、特定應用的組織粘合結構。
來源：高分子科學前沿
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