免疫長生存，決勝再挑戰——特瑞普利單抗跨線治療爲晚期黑色素瘤患者提供更長生存獲益

導語

黑色素瘤是指表皮黑色素細胞來源的高度惡性腫瘤，具有隱匿性高、遠處轉移早、病死率高等特點。化療時代，國內IV期黑色素瘤五年生存率僅4.6%¹，整體生存獲益非常有限。2018年，隨着以特瑞普利單抗爲代表的免疫檢查點抑制劑獲批黑色素瘤適應證，國內黑色素瘤開啓了免疫治療時代，幫助諸多患者實現更長生存獲益。本患者爲BRAFV600E突變陽性晚期皮膚黑色素瘤，3線接受特瑞普利單抗治療達到部分緩解（PR），無進展生存（PFS）長達21月，總生存（OS）超過6年。疾病進展後在特瑞普利單抗基礎上聯合細胞免疫治療再次獲得長期緩解，持續緩解時間（DOR）超4年。

病例撰寫專家

文習之教授

中山大學腫瘤防治中心生物治療中心 副主任醫師

醫學博士 碩士生導師 國家二級公共營養師

從事腫瘤內科臨牀工作10餘年，擅長腫瘤免疫治療，黑色素瘤及肉瘤內科治療

廣東省抗癌協會黑色素瘤專業委員會秘書

廣東省抗癌協會肉瘤專業委員會秘書

廣東省臨牀醫學學會腫瘤免疫治療專業委員會秘書

廣東省臨牀醫學學會肉瘤專業委員會秘書

主持並參與多項國家自然科學基金

在腫瘤免疫治療、黑色素瘤及肉瘤方面發表第一作者論文10餘篇

一

患者情況

男性，46歲，有煤礦工作史。

既往史：

高血壓病史10年，口服硝苯地平、貝那普利控制血壓；無乙肝、結核、自身免疫性疾病史。

2015年12月，因左腹股溝腫物於當地醫院就診，術後病理活檢提示轉移性黑色素瘤。

2016年2月，當地術後達卡巴嗪（DTIC）輔助化療5程。

2016年12月，疾病進展，脾、右腎上腺轉移。進展後採取紫杉醇單藥化療4程。

2017年5月，病竈繼續增大，判斷疾病進展。

二

疾病診斷

2017年6月，首次在中山大學腫瘤防治中心就診，診斷如下：

原發竈不明轉移性黑色素瘤（淋巴結、皮下、腎上腺、脾）T0N1bM1c，IV期，BRAFV600E（+）

高血壓病2級，中危組

【影像學資料】

ECOG PS=0，無自覺不適。血常規、生化常規、甲狀腺功能正常範圍

CT檢查提示，右腎上腺腫物，脾內結節、右髂血管旁淋巴結考慮轉移；雙肺散在斑點、條索影，考慮纖維增殖竈

三

治療經過

2017年7月入組CT4研究：一項考察JS001（特瑞普利單抗）在標準治療失敗後晚期黑色素瘤中的有效性及安全性的多中心單臂II期研究

2017年8月開始特瑞普利單抗，3mg/kg，Q2W，3個療程後出現2度肝損傷，暫緩特瑞普利單抗治療。第4療程特瑞普利單抗治療後達疾病穩定（SD），第8療程後達PR。

【影像學資料】

2019年5月疾病進展，特瑞普利單抗治療最佳療效爲PR，PFS爲21個月。

【影像學資料】

特瑞普利單抗進展後治療：特瑞普利單抗聯合腫瘤特異性抗原肽誘導的細胞毒性T淋巴細胞（TSA-CTL）細胞治療，特瑞普利單抗單藥維持（TSA-CTL：1次/月，3次/療程，共2個療程）

2019年6月，開始TSA-CTL + 特瑞普利單抗治療

2019年9月，CTL 1個療程 + 特瑞普利單抗6個療程後達SD

2019年12月，CTL 2個療程 + 特瑞普利單抗11個療程後達PR

後續採用特瑞普利單抗單藥維持，截至今維持PR。PFS超51個月，DOR超4年。

【影像學資料】

2020年9月，CT確認PR

2023年9月，CT提示，末次複查療效仍PR

四

治療回顧

五

不良反應管理

專家點評

病例點評專家

張曉實教授

醫學博士，教授，主任醫師，博士生導師

中山大學附屬腫瘤醫院生物治療中心副主任

中國臨牀腫瘤學會（CSCO）黑色素瘤專委會副主任委員

國家癌症中心國家腫瘤質控中心黑色素瘤質控專家委員會副主任委員

中山大學附屬腫瘤醫院黑色素瘤單病種首席專家

廣東省抗癌協會黑色素瘤專委會名譽主任委員

廣東省抗癌協會皮膚腫瘤專委會顧問

廣東省臨牀醫學學會腫瘤免疫治療專委會主任委員

廣東省醫院協會腫瘤防治分會副主任委員和腫瘤免疫治療專委會主任委員

廣東省健康管理學會腫瘤防治分會副主任委員

擅長黑色素瘤綜合治療和實體瘤的免疫治療。曾負責國家自然科學基金3項，省級科研課題5項，主編出版專著《腫瘤生物治療學》、《黑色素瘤基礎與臨牀》、《黑色素瘤》和《腫瘤藥物治療方案及綜合治療評價》，在Nature Communications、Cell Research和J Natl Compr Canc Netw等雜誌發表SCI收錄論文50餘篇

以PD-1抗體爲代表的免疫檢查點抑制劑能夠讓部分實體瘤患者獲得長期生存。腫瘤負荷小，乳酸脫氫酶（LDH）無升高，病情進展慢，無肝、骨、腦等部位轉移可能是潛在有效人羣。但是，部分患者會出現獲得性耐藥。獲得性耐藥指免疫檢查點抑制劑治療時間超過6個月以上，腫瘤曾經退縮（CR/PR）或維持穩定超過6個月後腫瘤進展。本例黑色素瘤患者第一次使用特瑞普利單抗時PFS達到21個月（2017年8月到2019年5月），符合獲得性耐藥定義。

PD-1抗體是否可以跨線治療存在爭議。在一項PD-1抗體治療失敗患者使用CTLA-4抗體伊匹木單抗聯合PD-1抗體帕博利珠單抗的單臂二期臨牀研究中²，聯合治療有效率爲29%，中位OS爲24.7個月。在另一項II期隨機對照研究中³，CTLA-4抗體伊匹木單抗聯合PD-1抗體納武利尤單抗治療PD-1抗體失敗患者的有效率明顯高於CTLA-4抗體單藥（28% vs 9%)。第三，在一項回顧性研究中⁴，帕博利珠單抗單藥治療失敗黑色素瘤患者中313例停止治療，僅生存隨訪（隨訪組），176例患者繼續帕博利珠單抗單藥治療（TBP組）。與隨訪組相比，TBP組更多患者出現腫瘤退縮（24.4% vs 13.7%）和更多患者達到PR（8.6% vs 4.8）。上述臨牀數據說明，PD-1抗體單藥治療失敗後PD-1抗體跨線治療是必要的。本例患者在特瑞普利單抗單藥治療失敗後，從2019年6月起特瑞普利單抗聯合細胞治療，2024年4月腫瘤仍在控制中，疾病控制時間超過4年，支持特瑞普利單抗跨線治療。

綜上所述，PD-1抗體是黑色素瘤治療的基石，前線PD-1抗體單藥治療失敗後繼續採用PD-1抗體聯合方案跨線治療仍可使患者長期獲益。因此，在PD-1抗體曾經獲益人羣不宜輕易放棄PD-1抗體治療。

參考文獻：

1. Chi et al. BMC Cancer 2011, 11:85

2. Olson DJ, et al.Pembrolizumab Plus Ipilimumab Following Anti-PD-1/L1 Failure in Melanoma.J Clin Oncol. 2021;39(24):2647-2655

3. 3.VanderWalde A, et al. Ipilimumab with or without nivolumab in PD-1 or PD-L1 blockade refractory metastatic melanoma: a randomized phase 2 trial.Nat Med. 2023;29(9):2278-2285.

4. Topp BG, et al. Tumor dynamics in patients with solid tumors treated with pembrolizumab beyond disease progression.Cancer Cell. 2023;41(9):1680-1688.e2.

審校：Felicia

排版：Uni

執行：Babel

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