國內首個漸凍症致病基因治療藥物獲批，療效如何？
10月8日，渤健（Biogen）旗下的托夫生注射液（商品名：凱盛迪）在國內獲批，成爲中國首個獲批用於攜帶超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突變的肌萎縮側索硬化（ALS）成人患者的疾病修正治療藥物。
肌萎縮側索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，簡稱ALS），又稱爲漸凍症，是一種運動神經元病，具體累及上/下運動神經元及其支配的軀幹、四肢和頭面部肌肉，表現爲進行性加重的肌無力、肌萎縮和肌束顫動等。
托夫生注射液（凱盛迪）所獲批的適應症——SOD1-ALS是一種超罕見的ALS，SOD1是第一個被發現的ALS致病基因，目前已知由SOD1基因突變引起的ALS約佔所有ALS的2%。據此，托夫生注射液也是全球首個 SOD1-ALS 對因治療藥物。當然，它也意味着這一藥物的適用人羣相對有限。今年3月，托夫生注射液首先在瑞金海南醫院開展先行先試。
從藥物方面觀測，托夫生注射液是一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，理論上可通過減少SOD1蛋白合成，減少毒性SOD1蛋白蓄積，從而減輕運動神經元損傷，減緩疾病進展。
所謂“反義寡核苷酸（Antisense oligonucleotides，ASO）”，是一種人工合成的短單鏈寡核苷酸，屬於小核酸藥物。它在進入細胞後，會在覈糖核酸酶H1的作用下通過鹼基互補配對原則，與其互補的靶mRNA序列結合，進而抑制該基因的表達，減少蛋白的生成。
此前，托夫生注射液已於2023年4月被美國加速批准上市，依據爲：與安慰劑組相比，使用該藥品治療後的患者血漿神經絲輕鏈（NfL）出現減少。NfL是一種評估漸凍症進展的常用指標，系神經元損傷標誌物，其減少表明神經元損傷減少。今年5月，該藥品也獲歐洲藥物管理局（EMA）批准用於ALS。
同時，托夫生注射液也是2024年度蓋倫獎（Prix Galien USA Awards）候選療法之一，列屬於最佳罕見病產品獎（Best Product for Rare/Orphan Diseases）這一類別。
迄今爲止，漸凍症依舊無法被治癒，且患者可選擇的藥物非常有限，主要是利魯唑（Riluzole）和依達拉奉（Radicava）。不過，無論是利魯唑還是依達拉奉，對於ALS疾病的治療均呈現療效有限的狀態。
具體而言，1994年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了第一個ALS治療藥物利魯唑（Riluzole）。後來，該藥作爲ALS的唯一用藥長達20多年。利魯唑的原研藥來自賽諾菲（Sanofi），中文商品名爲“力如太”。截至目前，國內已有仿製藥上市，仿製廠家爲恩華藥業、魯南貝特、萬特製藥。
2017年5月，FDA批准使用依達拉奉（Radicava）治療ALS，是繼利魯唑後的另一ALS藥物，原研產品來自三菱田邊製藥（MitsubishiTanabePharma）。
另外，在2022年9月，美國製藥公司Amylyx的Relyvrio（AMX0035）被FDA特批上市。它是苯丁酸鈉（Sodium Phenylbutrate）和牛磺酸二醇（Taurursodiol）的複方製劑，曾被認爲能嘗試改善細胞內線粒體和內質網的健康狀態，從而延緩神經細胞的死亡。
然而，藥品上市約兩年後，今年3月，Amylyx宣佈，Relyvrio在一項全球性三期臨牀試驗中未達到預期的治療效果——Relyvrio和安慰劑組在治療48周之際，兩組患者在漸凍症身體評分量表ALSFRS-R中的得分並沒有顯著區別。
Relyvrio的上市故事實則也充滿爭議，但在商業價值方面，Relyvrio的定價爲每年15.8萬美元，約合人民幣114萬元。另據Amylyx公司財報，2023年，Relyviro銷售額達3.8億美元，約合人民幣27億元。
不過，渤健的托夫生注射液的海外定價（海外商品名Qalsody）爲每劑1.42萬美元，按照一年需要14劑估算，產品的年治療費用接近20萬美元。
國內佈局漸凍症的藥企之中，今年9月，上海瑞吉康生物醫藥有限公司（簡稱“瑞吉康”）的漸凍症腺相關病毒（AAV）基因治療藥物RJK002一期臨牀試驗於北京大學第三醫院啓動，主要研究者爲北醫三院神經內科主任樊東昇。
據央廣網，瑞吉康RJK002注射液是中國首款獲批臨牀的漸凍症AAV基因治療藥物，也是全球首款靶向蛋白質異常聚集的漸凍症AAV基因治療藥物。2023年10月，前述在研藥物獲美國FDA孤兒藥資格認定。另外，神濟昌華的SNUG01也同樣爲漸凍症AAV基因治療的在研藥物，靶點爲SG001。
近年來，國際上已發現超過25個與ALS相關的基因。其中，較爲常見的ALS致病基因就包括SOD1。但整體而言，漸凍症依舊是種發病機制不明的疾病。研究顯示，由FUS、SOD1、OPTN三種基因的突變造成的患者也不超過2%。
在全球範圍內，漸凍症患病率約爲4.5/10萬，中國約有20多萬名漸凍症患者。漸凍症大多在40-60歲時起病，中位生存期爲3-5年，約30%的漸凍症患者在確診5年後存活，10%-20%的患者可在確診10年後存活。著名物理學家斯蒂芬·威廉·霍金（Stephen William Hawking）自確診到去世期間長達55年，是目前存活時間最長的漸凍症患者。
此外，在漸凍症治療中，根據患者情況，還需選用不同的對症治療藥物以改善抑鬱、焦慮、失眠、流涎、肢體痙攣、疼痛等症狀。