國產抗癌藥里程碑：康方生物依沃西PK全球“藥王”完勝，對肺癌治療市場影響幾何？
21世紀經濟報道記者季媛媛 上海報道
在遭遇“飛來橫禍”後不久，康方生物（09926.HK）迎“核彈級”利好。
5月31日凌晨，康方生物發佈消息稱，公司全球首創雙特異性抗體新藥依沃西單抗注射液（商品名：依達方®，PD-1/VEGF雙抗）單藥對比帕博利珠單抗一線治療PD-L1表達陽性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的註冊性III期臨牀研究（HARMONi-2或AK112-303），由獨立數據監察委員會（IDMC）進行的預先設定的期中分析顯示強陽性結果：達到無進展生存期（PFS）的主要研究終點。
研究結果顯示，在意向治療人羣(ITT)中，依沃西組相較於帕博利珠組顯著延長了患者無進展生存期（PFS），風險比（HR）顯著優於預期。依沃西成爲全球首個且唯一在III期單藥頭對頭臨牀研究中證明療效顯著優於帕博利珠單抗的藥物。
帕博利珠單抗即炙手可熱的新“藥王”K藥。財報數據顯示，2023年，修美樂實現了144.04億美元收入，而K藥2023全年營收250.11億美元，同比增長19%。這一數據遠遠超越了修美樂的業績表現，登上全球新“藥王”寶座，將蟬聯全球“藥王”10年之久的修美樂拉下馬。
“帕博利珠單抗是近年來全球商業化最成功的創新藥物之一。依沃西對比帕博利珠單抗在隨機雙盲III期研究中獲得顯著陽性結果，有力證明了依沃西在全球範圍內的臨牀價值和商業化價值潛力。”康方生物創始人、董事長、總裁兼首席執行官夏瑜在31日上午召開的HARMONi-2研究解讀會議上指出，港股醫藥市場近來波動較大，此次頭對頭研究成功，對市場也會有較大鼓舞，此次陽性研究成果具體數據會在未來大會公佈。
受此消息影響，5月31日開盤，康方生物早盤股價一度漲超40%，最高漲幅達87.5%。截至上午10時20分，公司股價漲34.5%，報43港元/股，市值372.8億港元。
“直接單挑”K藥，國產PK進口
所謂“頭對頭”研究是指，採用臨牀上已使用的治療藥物或方法作爲直接對照，在同等試驗條件下開展的臨牀試驗，被認爲是兩種藥物的“直接單挑”。
這類研究的目的是對藥物的療效或安全性進行更直接、細緻的研究與對比，通過頭對頭試驗的直接對照，能夠爲醫生和患者提供清晰準確的臨牀證據。通常，這類試驗由於難度大、投入大、風險較高，過去在國內較少有企業直接發起頭對頭研究的挑戰。
本次康方依沃西單藥對比帕博利珠1L治療PD-L1陽性NSCLC的III期臨牀獲決定性勝出陽性結果來自於HARMONi-2（AK112-303）研究。該研究結果披露：依沃西組在PD-L1 TPS 1-49%和PD-L1 TPS ≥50%的人羣中，PFS獲益均非常顯著；依沃西組各個亞組療效分析均顯示強陽性結果，包括鱗癌、非鱗癌，有/無肝轉移、有/無腦轉移等患者人羣；該臨牀試驗共入組398例受試者，其中PD-L1 TPS 1%~49%佔比爲57.8%，PD-L1 TPS≥50%佔比爲42.2%，與真實世界患者表達水平分佈一致；依沃西組總體安全性良好，無新的安全性信號。
HARMONi-2研究是全球首個單藥療法對比帕博利珠單抗單藥療法取得顯著陽性結果的三期臨牀研究。HARMONi-2的主要研究者爲同濟大學附屬東方醫院腫瘤科主任周彩存教授。來自全國共55家臨牀研究中心參與了本研究。
HARMONi-2研究中，依沃西單藥展現的優越療效和安全性，進一步夯實了依沃西作爲腫瘤免疫治療（IO）基石產品的巨大潛力，包括與ADC藥物或其他新型抗癌藥物聯用的廣闊臨牀開發價值和市場前景。
根據公開信息，依沃西是全球第一個獲批上市的“免疫治療+抗血管生成”協同機制的腫瘤治療雙特異性抗體新藥，可以同時靶向PD-1和VEGF靶點，在依沃西之前，全球尚未有類似產品或類似作用機理的藥物獲批。
民生證券分析指出，雙抗作用機制潛在更優。雙特異性抗體（Bispecific Antibody，BsAb）是一種可以同時特異性結合兩種抗原或者同一種抗原上的兩個不同表位的人工抗體，在自然條件下並不存在，只能通過細胞融合或重組DNA技術製備實現，技術壁壘相較單抗更高。與單抗相比，雙抗增加了一個特異性抗原結合位點，因而特異性更強、更能準確靶向腫瘤細胞並降低脫靶毒性帶來的不良反應。
目前，依沃西在全球範圍內已經獲批1項適應症，有5項III期臨牀研究正在開展，其中的2項國際多中心III期臨牀在海外開展，4項爲以PD-1單抗爲陽性對照藥物的III期臨牀研究。
雙抗市場即將啓動高增速。根據弗羅斯特沙利文數據，預計2030年中國的雙抗市場達到108億美元，2024-2030年複合年增長率54.3%；預計2030年中國單抗市場規模達到579億美元，2024-2030年複合年增長率16.7%。雙抗行業增速高於單抗。
夏瑜表示，除了此次的頭對頭臨牀研究，康方生物依沃西也在進行其他的大三期臨牀研究，“我們發現，依沃西在安全性良好條件下，既能夠克服毒性又能把療效發揮出來。尤其在鱗癌的適應症上，依沃西更能有較好的表現。可以填補了目前臨牀不足。”
“自2018年以來，以PD-1爲代表的一系列產品不斷進入市場，這類藥物不斷攻城略地，在肺癌、肝癌、胃癌等領域均獲得了較好的表現。此次的頭對頭臨牀研究可以證明依沃西市場潛力較大，也將加速康方生物依沃西在更多適應症方面的拓展。我們也希望依沃西未來可以作爲腫瘤治療的基石產品，甚至可以與包括ADC在內的藥物聯用。”夏瑜說。
“紅海”廝殺，誰勝誰負？
依沃西單抗頭對頭擊敗K藥的這一消息發佈後10分鐘也使得康方生物合作伙伴Summit Therapeutics股價大漲，截至收盤股價漲272%，市值達到77億美元。而對市場而言，此次頭對頭擊敗K藥的最大意義在於，國產創新藥在走向國際的同時也有望一步步改寫全球肺癌治療格局。
這幾年，對肺癌治療市場而言PD-1成爲炙手可熱的賽道，這一領域一度被業內稱之爲“內卷之王”，市場競爭激烈程度可見一斑。也是在2023年這片“紅海”卻殺出了全球新“藥王”。
據民生證券統計，K藥在全球銷售額逐年上漲，而O藥幾乎在“原地踏步”。具體來看，2019年至2022年，K藥全球銷售額分別爲110.8億美元、143.8億美元、171.9億美元、209.4億美元，分別同比上漲49.4%、52.8%、54.1%、58.4%；同期O藥全球銷售額80.1億美元、79.2億美元、85.8億美元、82.5億美元。
2023年，默沙東PD-1終於登上全球新“藥王”寶座。默沙東發佈的2023年財報顯示，K藥全年營收250.11億美元，同比增長19%，在默沙東製藥業務收入中佔比高達46.68%。而O藥全年銷售額90億美元，同比增長9%，加上小野製藥報告的在日本1481億日元（10億美元）的收入，O藥的全球銷售額首次達到100億美元。
值得關注的是，K藥的部分關鍵專利將在2028年到期。據公開資料，默沙東董事長、總裁兼首席執行官Robert Davis在今年1月召開的JPM大會上表示，“我們將Keytruda的情況視爲一座山，而不是懸崖。默沙東將非常專注於如何讓（這座）山儘可能小地傾斜，儘可能快地恢復增長，並且已經做好了長期持續增長的準備。”
K藥一旦過了新藥的專利保護期，銷售額、價格“斷崖式”下滑將成爲常態。申萬宏源研報顯示，在2022年至2027年間，預計每年至少有130種藥物將失去其在全球主要市場的獨佔權。其中的每種藥物都有可能被仿製。在美國，大量小分子藥物和生物製品專利將到期並失去市場獨佔權，其中小分子藥物獨佔權到期將在2024年迎來首個高峰，而生物製品主要集中在2026至2028年。這也將給國產創新藥帶來一定的市場機遇。
據21世紀經濟報道記者梳理，在全球市場雙抗領域已經有15款產品上市（不含已退市的Catumaxomab），其中包括安進旗下靶向CD3/CD19的貝林妥歐單抗（Blinatumomab）、羅氏旗下靶向IXa和X因子的艾美賽珠單抗（Emicizumab）、康方生物的首個國產PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利單抗以及PD-1/VEGF雙抗依沃西單抗。
在披露HARMONi-2（AK112-303）研究數據的同時，康方生物也公佈了當前依達方的商業化進展，目前該藥物已經完成首批發貨，抵達全國各大醫療終端。產能方面，康方生物方面披露，總產能54,000升，並制定了穩健的產能擴張計劃以滿足未來臨牀開發及商業化生產的需求，總體規劃產能合計超過160,000升。
談及未來依沃西的商業化目標，夏瑜表示，一定會對該產品設定相關銷售目標。在商業化佈局層面，2020年公司開始進行商業化團隊架構建設，由於依沃西與卡度尼利均是屬於腫瘤免疫產品銷售，因此依沃西商業化團隊會沿用卡度尼利。不過，後續也會針對依沃西的銷售進展對重點地區地方增加商業化團隊擴充。
“至於在醫保方面，會積極與醫保局溝通談判，如果價格合適，依沃西未來會考慮進醫保。哪怕未進入醫保，我們也會對藥物商業化前景充滿信心，畢竟卡度尼利的銷售在2023年較爲可觀，實現產品銷售額13.58億元，同比增長149%。”夏瑜透露，目前，康方生物兩款雙抗產品均進入商業化階段，今年也會有兩款非腫瘤產品進入商業化階段。