北大校友研製仿血管電子支架，開闢腦機接口電子器件設計新方向，或可治療創傷性神經元損傷

“上北大是我兒時就有的夢想。高中階段參加全國高中生化學競賽並獲獎，2011 年保送至北京大學化學與分子工程學院。本科畢業時收到美國幾所學校的全額博士獎學金錄取 offer，最後決定到哈佛大學 院士課題組。博士畢業之後又來到斯坦福大學做博士後，開展基於人類類腦器官和類腦組裝體的生物電子學研究。”一路名校的經歷，在楊笑的訪談中被凝結爲這段短短的介紹。

圖 | 楊笑（來源：楊笑）

而在她讀博和做博士後期間，有一篇跨越 5 年之久完成的論文終於發表在 Nature Biomedical Engineering。研究中，她和所在團隊利用腦機接口電子器件，首次在活體內實現了神經再生、遷移和修復，爲疾病修復、診療和再生提供了無限可能。

具體來說，她和所在團隊造出一種新型類血管電子支架 VasES（Vasculature-like Electronic Scaffold），它能模仿大腦中的血管結構和生化表面，並能提供支持新生神經元遷移到大腦病變部位的結構和生化線索，可以促進神經元向病變部位的遷移。

除了支架功能之外，VasES 還內置了電極，能夠監控單個神經元水平上的動態。

對於操縱和測量神經再生來說，本次成果提供了一種恢復神經元損失的潛在途徑，或可用於治療創傷性神經元損失，有望拓寬實時記錄系統在神經再生模型上的應用。

此外，這款多功能神經探針支架不但能夠長期穩定地探測神經系統電信號，同時具有吸引並幫助牽引新生神經元的功能，可以促進腦組織受損後的神經修復和再生，代表着植入式腦機接口電子器件設計的新方向。

近年來，腦科學受到廣泛關注。腦科學研究的重中之重是開發更優化的腦機接口，來探索大腦中神經元如何在時間和空間中相互作用，從而實現複雜的生理功能。

在種類繁多的腦科學研究工具中，憑藉超高的時空分辨率和腦深層的刺激功能，植入性電極受到了廣泛關注。

目前，植入性電極研究的瓶頸在於如何解決材料的生物相容性問題。大腦是非常柔軟的，神經元是大腦行使功能的基本單位，它具有微米級別的尺寸、以及超高的柔性。

神經元之間通過相互連接，來完成信息傳遞和複雜的生理功能。但是在結構尺寸和硬度上，現有的腦機接口材料都比神經元高出幾個數量級。

正是這種尺寸和硬度的不匹配，導致現有神經探針存在生物相容性較差、免疫反應大、探測信號不穩定等問題，這使得針對大腦開展長期動態變化過程的跟蹤研究受到限制。

如前所述，在北大獲得本科學位之後，楊笑來到美國哈佛大學攻讀博士學位，師從查爾斯·利爾博（）院士。

院士是國際公認的納米生物電子學的開創者，十幾年來他一直致力於神經科學研究，曾開發能檢測神經元信號的可注射柔性電極。

進入該課題組之後，楊笑認識到解決腦機接口生物相容性問題的關鍵在於，解決器件在尺寸、力學性質、以及表面生物化學性質等多個層面與大腦神經元的不匹配性。

因此，她將開發更先進的腦機接口定爲自己的博士研究方向。她的想法是：既然想要更好地與大腦融合從而實現特定的功能，那麼器件設計的思想和靈感應該來源於大腦。

這些思想和靈感既包括大腦中神經元的靜態特徵比如尺寸、結構、力學性質等；也包括大腦中細胞、血管以及組成成分的動態特徵，比如細胞是如何以血管爲支架進行定向遷移、支架表面成分如何誘導細胞生長和遷移、以及細胞與細胞之間如何建立連接等動態過程。

基於這一思想，楊笑和所在團隊從材料設計入手，逐一克服精細器件加工過程中種種實驗難題，成功造出這種神經探針電學器件。

它不僅在結構和力學性質和神經元類似，其尺寸和形狀也和天然神經元的細胞體類似，同時它的信號傳輸元件則與神經元的神經突相似。而且，這種探針的柔性能夠與天然神經元媲美。

圖 | 類神經元的神經探針示意圖（來源：Xiao Yang et al., Nature Materials, 2019, 18, 510.）

這些器件設計上的突破，帶來了器件性能的巨大提升。這款神經探針由於具有神經元的形態特徵，因此能和神經元實現無縫的融合和交織，具有極好的生物相容性。

針對神經探針的生物界面研究表明，這款探針對神經元造成的創傷小，而且植入之後周圍神經元能夠快速恢復重建。通過對大腦內免疫細胞進行跟蹤研究發現，腦組織對於該探針產生的免疫反應微乎其微，探針展示出穩定的神經信號探測功能。

圖 | 類神經元的神經探針三維熒光顯微鏡成像（來源：Xiao Yang et al., Nature Materials, 2019, 18, 510.）

目前，柔性電子器件的功能還大多侷限在電信號的傳導，即針對大腦神經電信號的實時監測。而神經探針在實際的臨牀應用場景中，被診療對象往往是大腦遭受疾病或患有創傷性腦損傷（比如中風）的患者，以及患有神經退行性疾病比如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側索硬化症等疾病的患者。

這些疾病通常會影響患者的記憶、思維、運動、行爲等神經功能。儘管這些腦部疾病的起因各不相同，疾病發生的腦部區域也各不相同。

但是，這些疾病所導致的結果都具有一個共同點，那就是會導致大量神經元的死亡。因此，如果能讓神經元獲得再生並遷移到受損腦部區域，就能助力於恢復患者喪失的功能。

神經細胞喪失之後的修復過程涉及到神經幹細胞的自我更新、分化，並會在特定的生物物理信號和生物化學信號誘導之下生長和發育。

儘管目前幹細胞移植的手段爲治療腦損傷帶來了一定希望，然而由於免疫和炎症反應，外源性幹細胞面臨較高的排斥率。

而生物體大腦內的神經幹細胞則不會受到異物反應的限制。因此，使用生物體自帶的神經幹細胞來治療腦損傷，是一個非常理想的治療方案。

但問題在於成年動物大腦中的神經幹細胞，僅僅產生於大腦中兩個特定的、獨立的、狹小的神經發生小室（neurogenic niche），如何將這些寶貴的神經幹細胞，以可控的方式牽引並讓它們填充在受損的腦部區域，從而實現腦組織的功能性再生，是一個有趣又極具挑戰的課題。

基於此，楊笑和所在團隊認爲植入式腦機接口電子器件的目標不僅僅在於監測，還應作爲一種新型的“電子醫學”或“電子藥物”，來對大腦疾病和創傷進行干預、修復和治療。

實驗研究表明，大腦神經發生小室所產生的新生神經元，受到大腦中血管的引導，並沿着血管進行定向遷移，這種遷移是通過層粘連蛋白介導的血管周圍配體-受體相互作用發生的。

“通過上述研究，讓我產生了仿生的靈感：即能否設計出仿造血管的腦機接口？”楊笑說。

基於此，她定下新的目標和方案，即設計類似血管的電子支架，讓新生神經元沿着電子支架遷移到受損的腦部區域。

爲了模擬血管，楊笑從兩方面入手：

一方面，將電子支架的形貌設計爲類似血管的分形組織和分支結構，器件主體結構與大腦中動脈和靜脈尺寸相當，而微米寬的分支結構與毛細血管的尺寸相當。

另一方面，鑑於電子器件與大腦環境的相互作用會受到器件表面屬性的影響，因此她將電子支架的聚合物表面通過共價偶聯，均勻地修飾上了蛋白信號分子層粘連蛋白，從而賦予電子支架以類血管的生化屬性。

通過這樣一種量身定製的設計方法，她和所在團隊造出一款電子支架，並將其命名爲 VasES。

圖 | 神經電子支架（VasES）示意圖（來源：楊笑）

有了電子支架 VasES 作爲腦機接口器件的“骨架”，楊笑等人以此爲基礎，在上面集成幾十個可以獨立尋址的微電極傳感器，從而將其發展爲具有支架功能和電子器件功能的多功能器件。

同時，他們還創建了一款動物研究模型，該模型以小鼠爲載體，可以模擬中風局部腦區的大量神經元死亡。

當將電子支架 VasES 同時注射到大腦損傷區域、以及更深層腦區之後，課題組驚喜地發現 VasES 可以顯著地吸引新生神經元，並將它們牽引到神經元大量死亡的受損腦部區域並在那裡富集。這一現象證明 VasES 具有遷移支架的功能，也讓最初的設計理念得到證實。

此外，楊笑還利用 VasES 的多通路長期電學測量功能，針對支架輔助的神經元再生、遷移到受損腦區、以及修復的全過程，進行長期實時的追蹤監測。

結果發現伴隨着神經元向受損腦區的遷移，可以檢測到這些神經元發放的電信號，從而可以提供新生神經元遷移的空間動態信息。

也就是說，這些遷移的神經元具有功能性，並且有潛力在受損腦區新建神經迴路和功能連接。

同時，楊笑和同事還開展了免疫組織化學和動物行爲學實驗，對遷移的細胞種類、形態和神經修復所帶來的功能性影響進行了深入表徵。

證明這款多功能腦機接口支架可以模仿大腦血管的形貌和表面生物化學特性，從而能夠促進腦組織受損後的神經修復和再生，並能跟蹤神經活動的恢復和重建。

研究期間，爲了構建評估神經探針支架牽引新生神經元效率的平臺，楊笑和同事創建了全新的動物大腦損傷的手術模型。能在不受複雜生物體系背景噪音干擾的條件下，可靠、正確地評估不同神經探針電子器件設計方案的功能和效率。

“還記得當我結合免疫組織化學和顯微成像技術，第一次觀測到具有清晰、典型形貌的大量新生神經元緊密地依附和排列在神經電子支架上，並沿着支架遷移到受損腦區時，那一刻，我感到無比興奮。”她說。

這個有力的實驗證據說明，針對器件的仿生設計是完全合理的。“從此我們勢如破竹，繼續開展了免疫組織化學表徵、電學信號採集、動物行爲學實驗等大量的、多個維度的實驗，表徵了神經支架牽引神經細胞遷移所帶來的積極影響，成功完成目標。”她說。

如前所述，自 2015 年 9 月楊笑來到哈佛讀博士，2018 年初開始啓動本次研究。2020 年 8 月博士畢業之後，她來到斯坦福做博士後。

本次論文正是在上述兩段經歷之間完成，目前已發表在 Nature Biomedical Engineering，論文題爲《帶有血管地形的層狀覆蓋電子支架, 用於追蹤和促進腦細胞損傷後的遷移》（）。

圖 | 相關論文（來源：Nature Biomedical Engineering）

“投稿時我的博士導師 院士身體欠佳，在做一個大手術。所以這個工作從定稿、投稿到修改，都是我作爲通訊作者領銜完成的，這對我是一個很大的考驗和鍛鍊。在此也感謝斯坦福大學教授及其組員在論文修改時提供的幫助。”楊笑表示。

總的來說，楊笑和同事在本次工作之中，首次利用腦機接口實現了活體神經再生、遷移和修復。

這一結果是振奮人心的，同時也給她帶來更多關於細胞遷移、神經再生機理方面的思考：細胞遷移、神經再生的驅動力應該是多方面的，那麼應該如何增強遷移和再生效率？

本次研究是在小鼠模型上實現的。若想落地到臨牀應用上，就得向大型動物上邁進。同時，人類類腦器官是近些年發展起來的研究人類大腦發育和疾病的有力模型。

相比於動物模型，人類類腦器官是由人類細胞培養髮育而來的，也因此能夠更好地模擬人類神經系統的細胞組成、結構和生理功能，並更好地研究人類大腦的發育和病變。

因此下一步楊笑打算開發出更先進的腦機接口技術，來跟蹤人類類腦器官發育、組裝以及病變情況下神經活動的變化。

參考資料：

1.Yang, X., Qi, Y., Wang, C. et al. Laminin-coated electronic scaffolds with vascular topography for tracking and promoting the migration of brain cells after injury. Nat. Biomed. Eng 7, 1282–1292 (2023). https://doi.org/10.1038/s41551-023-01101-6

排版：朵克斯

04 /05 /