靶向糖原代謝緩解肥胖—糖原代謝調控脂肪產熱與能量消耗的新機制

撰文 | 阿童木

責編 | 兮

脂肪組織是高等動物重要的貯能器官，與肥胖等代謝性疾病的發生息息相關，根據其功能和形態的不同，可分爲白色脂肪組織（white adipose tissue, WAT）、棕色脂肪組織（brown adipose tissue, BAT）和米色脂肪組織（beige adipose tissue）（圖1）。WAT所佔比例最高，廣泛分佈於皮下組織和內臟周圍，其中儲存了大量三酰甘油，並能作爲內分泌器官分泌adipokines調節能量代謝；BAT隨着動物發育逐漸減少，其中高丰度的解偶聯蛋白1（uncoupling protein 1, UCP1）能夠使呼吸鏈與氧化磷酸化解偶聯，抑制ATP合成，促進能量以熱能形式釋放。而寒冷或β-腎上腺素受體激動劑刺激等能夠誘導WAT通過WAT棕色化（browning）轉變爲米色脂肪組織，米色脂肪組織兼具WAT和BAT的特點，通常與WAT相似，但寒冷刺激會誘導其UCP1表達，促進機體產熱【2】。可見，促進WAT棕色化，誘導BAT和米色脂肪細胞通過產熱消耗能量是緩解肥胖等代謝疾病的潛在有效手段。

糖原是哺乳動物儲存糖類的主要形式，人體內糖原穩態有賴於糖原合酶與糖原磷酸化酶（兩種限速酶）的調節，兩種酶活性受到可逆的磷酸化調控，磷酸化後糖原合酶活性降低，而糖原磷酸化酶活性升高。糖原靶向蛋白（Protein targeting to glycogen, PTG）能夠與糖原以及（去）磷酸化酶結合，特異性調節糖原合成與分解【3】。之前研究發現，PTG在脂肪組織中高度富集，但脂肪組織中糖原含量遠低於肌肉和肝臟等器官，脂肪中的糖原含量在營養狀態變化時受到急性調控（acute regulation）【4】。然而，糖原穩態是否能夠影響寒冷等應激狀態下WAT棕色化以及產熱等能量代謝過程，目前仍不清楚。

圖1 人（A）與小鼠（B）體內不同脂肪組織的形態特徵【1】WAT：單房性結構，線粒體少，不表達UCP1；BAT：多房性，大量線粒體，UCP1表達高；米色脂肪組織：兼具WAT與BAT特徵，多房性結構，線粒體豐富，表達UCP1。

2021年10月27日，加州大學聖地亞哥分校（UCSD）Alan R. Saltiel教授領銜在Nature雜誌發表了題爲 Glycogen metabolism links glucose homeostasis to thermogenesis in adipocytes 的研究文章，發現脂肪細胞中糖原合成和週轉不僅能調節WAT棕色化，還能通過影響 ROS 生成而調節p38 MAPK的活化，繼而誘導 Ucp1 和其他產熱控制基因的表達，最終調控寒冷等應激狀態下小鼠的能量消耗及代謝反應，本研究揭示了糖原代謝調節WAT棕色化及米色脂肪組織產熱基因表達與能量消耗的新機制。

之前研究發現脂肪組織中的糖原水平與機體的營養和節律狀態具有相關性【5】，作者推測糖原水平可能受到兒茶酚胺—β-腎上腺素信號的調節。首先，作者證實WAT中β-腎上腺素信號的激活會誘導米色脂肪組織產生，以及UCP1和產熱相關基因表達的上調，並促進米色脂肪組織中的糖原合成（圖2）。其次，利用PTG基因敲除（KO）小鼠模型，作者發現激活PTG-KO小鼠的β-腎上腺素信號會導致其脂肪組織中糖原積累相比野生型小鼠減少，產熱基因表達降低。針對β-腎上腺素信號激活後PTG-KO與野生型小鼠的RNA-seq分析結果同樣證明了糖原是脂肪組織中UCP1和產熱基因表達的關鍵調控因素。

圖2 β-腎上腺素信號激活會誘導脂肪組織中糖原積累及UCP1表達

接下來，作者構建了脂肪組織特異性PTG敲除（PTG-AKO）小鼠，β-腎上腺素信號激活後，PTG-KO與PTG-AKO小鼠WAT中UCP1的表達水平顯著降低，糖原合成減少，表明脂肪組織特異性糖原代謝能夠直接影響UCP1的表達，繼而影響產熱。而與野生型小鼠相比，誘導β-腎上腺素信號並不能上調PTG-AKO小鼠的耗氧量與CO2生成量，也無法減輕PTG-AKO小鼠體重，高脂膳食也不能誘導PTG-AKO小鼠發生肥胖，表明PTG-AKO小鼠的能量消耗出現異常，也暗示了正常和肥胖小鼠的適應性產熱需要糖原代謝的調節。而對不同性別人羣的隊列分析也表明糖原合成基因的表達與肥胖程度呈現負相關，脂肪組織中糖原代謝基因表達越高，受試人羣的體重越低，胰島素敏感性越高。

隨後，作者誘導WAT來源的脂肪前體細胞進行體外分化，並檢測了β-腎上腺素激活誘導糖原代謝變化的機制。首先，與野生型相比，β-腎上腺素信號激活無法誘導PTG-KO小鼠的糖原積累，而PTG-KO小鼠中糖原分解的終產物也顯著減少；其次，β-腎上腺素信號激活後，PTG-KO小鼠分化的脂肪細胞中Ucp1和Dio2等與產熱相關的基因表達量顯著降低。第三，抑制PKA或p38表達會抑制β-腎上腺素激活所誘導的正常或PTG-KO分化脂肪細胞中Ucp1的表達，而β-腎上腺素激活依賴性的p38表達在PTG-KO脂肪細胞中降低，表明糖原代謝會通過調節p38激活而影響UCP1介導的脂肪產熱。

另一方面，β-腎上腺素激活後抑制糖原分解會促進糖原積累，但會抑制p38的激活與Ucp1和Dio2的表達，表明糖原週轉對脂肪細胞中p38的激活是必需的。之前研究發現p38激活需要ROS的產生【6】，作者發現分化後的脂肪細胞中p38 的激活和隨後 UCP1 表達上調取決於 ROS 的產生。RNA-seq數據表明β-腎上腺素信號激活會導致野生型脂肪細胞中“排毒與氧化活性簇”通路發生富集，而PTG-KO後富集效應缺失，實驗證據也證實了PTG敲除會抑制β-腎上腺素激活導致的ROS產生。因此，糖原合成與分解會通過ROS依賴性方式調節p38的激活。

最後，作者研究了糖原代謝對小鼠寒冷適應性的影響。PTG-KO不會影響急性寒冷刺激後小鼠的體溫，但會降低寒冷刺激結束返回室溫後PTG-KO小鼠BAT的糖原積累。反覆寒冷刺激後，PTG-KO小鼠與野生型小鼠相比體溫調節發生異常，表明糖原代謝會影響小鼠對長期寒冷的適應能力。此外，寒冷刺激後PTG-KO小鼠BAT中UCP1表達未發生變化，而長期寒冷刺激會導致PTG-KO小鼠耗氧量與CO2生成量降低。因此，糖原代謝對小鼠在長期寒冷刺激下的產熱（能量消耗）及溫度調節必不可少。

兒茶酚胺—β腎上腺素信號激活後糖原代謝調控脂肪組織產熱與能量消耗的機制

綜上所述，本研究中作者發現脂肪組織中的糖原代謝對於應激狀態下UCP1的表達至關重要，慢性β-腎上腺素信號的激活會誘導WAT棕色化以及米色脂肪組織中糖原的積累，而糖原週轉能夠促進p38 MAPK發生ROS依賴性激活，進而誘導Ucp1及其他產熱相關基因的表達，最終促進能量消耗和體重減輕。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41586-021-04019-8

製版人：十一

參考文獻

1. Abdullahi A, Jeschke M G. White adipose tissue browning: a double-edged sword. Trends in Endocrinology & Metabolism, 2016, 27(8): 542-552.

2. Nedergaard J, Cannon B. The browning of white adipose tissue: some burning issues. Cell metabolism, 2014, 20(3): 396-407.

3. Newgard C B, Brady M J, O'Doherty R M, et al. Organizing glucose disposal: emerging roles of the glycogen targeting subunits of protein phosphatase-1. Diabetes, 2000, 49(12): 1967-1977.

4. Chandler A M, Moore R O. Glycogen deposition in adipose tissue: variations in levels of glycogen-cycle enzymes during fasting and refeeding. Archives of biochemistry and biophysics, 1964, 108(2): 183-192.

5. Carmean C M, Bobe A M, Yu J C, et al. Refeeding-induced brown adipose tissue glycogen hyper-accumulation in mice is mediated by insulin and catecholamines. PLoS One, 2013, 8(7): e67807.

6. Ito K, Hirao A, Arai F, et al. Reactive oxygen species act through p38 MAPK to limit the lifespan of hematopoietic stem cells. Nature medicine, 2006, 12(4): 446-451.

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