腫瘤免疫治療新勢力：CpG-ODN的生物學機制與臨牀突破

引言：從“佐劑配角”到“免疫先鋒”，

CpG的逆襲之路

腫瘤免疫治療的核心命題在於打破腫瘤微環境“冷寂”狀態，重塑系統性抗腫瘤免疫應答。在PD-1/PD-L1抑制劑等明星靶點之外，Toll樣受體（TLR）信號通路因其先天免疫激活能力，成爲近年來領域內的重要突破方向。其中，以CpG寡聚脫氧核苷酸（CpG-ODN）爲代表的TLR9激動劑，憑藉其獨特的免疫調節功能，從傳統疫苗佐劑逐步進階爲腫瘤免疫治療的關鍵組合拼圖。

作爲人工合成的非甲基化CpG基序DNA短鏈，CpG通過激活TLR9誘導強有力的Th1型免疫反應（IFN-α/γ、TNF-α等），直接刺激樹突狀細胞（DC）成熟與B細胞增殖，同時重塑腫瘤微環境中的抑制性成分（如Treg、MDSCs）。目前，全球已有多項臨牀研究聚焦於CpG-ODN在不同實體瘤及血液瘤中的單藥或聯合應用潛力，CpG已成爲生物製藥企業不可錯過的研發賽道。

生物學功能拆解：

A/B/C型CpG的免疫機制差異化圖譜

CpG-ODN因骨架修飾與基序排布差異，可以分爲A型（D型）、B型（K型）、C型三大陣營，其作用機制與適應場景顯著分化：

1.B型CpG：激活B細胞與快速免疫應答的“主力軍”

結構特徵：硫代磷酸骨架增強核酸酶抗性，含單一/多重CpG基序；

核心功能：優先刺激B細胞分泌IgM並增殖，同時通過早期內體-晚期內體快速轉運，誘導pDC釋放TNF-α；

2.A型CpG：I型干擾素生產“專業戶”

結構特徵：中心迴文序列+兩端polyG尾，部分硫代修飾維持結構穩定性；

核心功能：通過自組裝成高級結構長期滯留早期內體，驅動pDC大量分泌I型干擾素（IFN-α），但B細胞激活能力弱。

3.C型CpG：雙功能協同的“跨界新秀”

結構特徵：全硫代磷酸骨架+B型特徵，迴文基序允許形成莖環/二聚體結構。

核心功能：兼具A型干擾素誘導能力與B型B細胞刺激作用，同時延長體內半衰期（>8小時）。

TLR9激動劑的發展歷程：

迭代升級的四代進化

第一代TLR9激動劑主要包括A類、B類和C類CpG ODNs。這些激動劑通過模擬細菌DNA中的CpG基序，激活TLR9，誘導免疫反應。然而，由於這些激動劑的穩定性較差，容易在體內降解，因此其臨牀應用受到了一定的限制。

隨着研究的深入，第二代TLR9激動劑應運而生。這些激動劑通過引入化學修飾或結構優化，提高了其穩定性和活性。例如，IMO-2055和IMO-2125等第二代激動劑通過將兩個CpG ODNs的3'端連接起來，形成了二聚體結構，從而增強了其免疫刺激效果。

第三代TLR9激動劑則採用了更爲先進的結構設計。MGN1703作爲第三代激動劑的代表，採用了雙莖環結構，這種結構不僅提高了其穩定性，還降低了其毒性。此外，MGN1703還具有良好的耐受性，適用於長期治療。

近年來，第四代TLR9激動劑的研究也取得了顯著進展。這些激動劑採用了納米材料作爲載體，提高了其在體內的穩定性和靶向性。例如，球形核酸（SNAs）作爲一種新型的納米載體，能夠將ODNs密集地包裹在球形納米顆粒中，從而提高了其免疫刺激效果。此外，SNAs還能夠直接進入細胞，避免了傳統給藥方式的侷限性。

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在研藥物全景圖：

從單藥到聯用的臨牀突破

Vidutolimod（ CMP-001 ）是一種 CpG-a 寡核苷酸，包裝在由噬菌體外殼蛋白 Q β形成的病毒樣顆粒內。在最近公佈的一項 1b 期臨牀研究（ NCT02680184 ）中，評估了腫瘤內注射 Vidutolimod 聯合 pembrolizumab 的療效和安全性，有 4 個 CR ， 7 個 PR ，顯示出克服晚期黑色素瘤患者的 PD-1 抑制劑耐藥性的潛力。

HP007爲華普生物技術公司自主開發的新型 C 型 CpG 。 HP007 聯合 PD-1 抗體、 CTLA-4 抗體和 CD40 激動性抗體在轉移性去勢耐受性前列腺癌患者中表現出卓越的臨牀反應。在13名可評估的患者中，12人出現了客觀響應，其中6人CR，6人PR，總響應率（ORR）高達92.3%。

除了HP007 和 Vidutolimod 外，還有幾個 TLR9 激動劑處於在研階段。Tilsotolimod由 Idera Pharmaceuticals 開發，獲得了美國 FDA 的快速通道，聯合 Ipilimumab 用於治療抗 PD-1 抗體難治性黑色素瘤，以及孤兒藥物資格指定用於治療 IIb-IV 期黑色素瘤。在 I/II 期臨牀試驗中， ORR 爲 22% ，疾病控制率爲 71% ，中位總生存期 (OS) 爲 21 個月。目前處於黑色素瘤的關鍵 3 期臨牀（ NCT03445533 ）階段。

D-101是另一個 TLR9 激動劑，在黑色素瘤和頭頸部鱗癌（ NCT02521870 ）、淋巴瘤（ NCT02266147 ）中都進行了臨牀研究，顯示增加了腫瘤浸潤淋巴細胞數量。目前主要和免疫檢查點抑制劑聯用，處於臨牀 2 期階段。

此外，還有MGN1703，是由 Mologen AG 研發的 TLR9 激動劑，目前招募的臨牀包括 HIV 和晚期實體瘤。PF-3512676是 Pfizer 在 10 多年前開發的 TLR9 B 型激動劑，但是因爲 III 期試驗陰性結果，已經終止開發。

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未來突圍：組合策略與納米遞送

CpG-ODN 的聯合潛力與技術創新持續推動其邁向臨牀獲批：

1.“冷腫瘤加熱”組合拳：

免疫檢查點抑制劑（PD-1/CTLA-4）：CpG激活DC遞呈抗原，ICB解除T細胞耗竭，形成“抗原釋放-呈遞-殺傷”正向循環。

放療/化療：誘導免疫原性細胞死亡（ICD），釋放腫瘤抗原，增強CpG的局部免疫招募效應。

2. 納米載體賦能的第四代技術：

無機材料（氧化石墨烯、多孔硅）：提升淋巴靶向性，控制突釋毒性。

自組裝DNA結構（四面體框架、納米籠）：實現TLR9/STING等多通路共激活，減少脫靶風險。

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結語：站在產業變革的臨界點

TLR9 激動劑的研發歷程，映射出腫瘤免疫治療從單一靶向到系統調控的範式轉變。隨着 K 藥、 O 藥爲代表的 ICI 進入專利懸崖期，聯合療法的開發窗口正在打開。數據監測顯示，全球 CpG 相關臨牀試驗數量近三年增長 217% ，其中 73% 爲聯合方案。對於生物製藥企業而言，TLR9靶點的價值不僅在於其本身的成藥可能，更在於其作爲免疫治療"啓動開關"的戰略地位。在這個領域，中國藥企與世界巨頭站在同一起跑線上。未來十年的產業競技，或許將從這條古老的免疫通路開啓新的戰局。

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