MRD助力療效監測：卵巢癌精準治療新策略

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卵巢癌精準治療新風向，MRD或可預測患者預後。

卵巢癌（OC）是女性常見的惡性腫瘤之一，發病率和死亡率均居女性生殖系統腫瘤前列[1]。循環腫瘤DNA（ctDNA）是一種有前景的卵巢癌生物標誌物，通過無創的液體活檢技術，能夠實時反映卵巢癌患者的微小殘留病竈（MRD）狀態及術後治療效果[2-4]。2024年美國臨牀腫瘤學會（ASCO）年會壁報環節公佈的一項基於ctDNA指導的MRD在卵巢癌輔助治療中的價值的臨牀研究，檢測了不同類型OC患者組織樣本突變和血液樣本的ctDNA並進行了一致性分析，並進一步探討了血漿ctDNA的突變信息在卵巢癌預後預測及術後輔助治療療效評估中的潛在應用價值（摘要號：5525）[5]。本文特將研究重點梳理如下，以饗讀者。

試驗方法

2022.11至2023.12期間招募I-IV期卵巢癌患者。採集手術切除的腫瘤組織，進行1000倍深度的全外顯子組測序（WES），以全面檢測體細胞變異。設計最多40個位點的腫瘤分子殘留病竈（MRD）的個性化檢測panel。分別在基線期和術後輔助治療期收集血漿樣本。針對基於ctDNA的MRD檢測對血漿樣本進行了100,000倍的超深度測序。

試驗結果

隊列中包括20例高級別漿液性癌（HGSC）患者、5例交界性腫瘤患者、2例透明細胞癌患者、2例黏液性癌患者、2例子宮內膜樣癌患者、1例低級別漿液性癌患者和2例其他類型患者。WES結果顯示在1906個基因中檢測出2542個變異，包括2297個單核苷酸變異（SNVs）和245個插入/缺失（InDels），其中錯義突變佔主要突變的84.5%。高頻突變基因依次爲TP53（76.47%）、ZNF285（44.12%）、TTN（29.41%）、TOPAZ1（29.41%）、THADA（23.53%）和UBE4A（20.59%）。不同亞型之間的突變譜沒有顯著差異。整個隊列的基線ctDNA檢出率爲88.23%，HGSC患者的基線ctDNA檢出率爲90%。血漿和組織之間的一致性已通過Pearson（p=2.7e-6）和Spearman（p=3.7e-7）相關性分析驗證。所有HGSC患者均在術後接受了輔助治療（最多8個週期）。HGSC患者中，75%（15/20）達到完全緩解（CR），20%（4/20）達到部分緩解（PR），5%（1/20）出現疾病進展（PD）。MRD監測顯示，術後ctDNA濃度持續下降，60%（9/15）的患者達到MRD陰性。在達到CR的患者中，有4例患者在術後首次出現MRD陰性，並在長達6個週期的輔助治療後仍保持陰性。

試驗結論

這項真實世界研究的結果表明，腫瘤信息MRD可作爲卵巢癌預後生物標誌物，併爲進一步精確治療提供術後MRD狀態信息和輔助治療的長期監測。

總結與討論

卵巢癌是一種難治性惡性腫瘤，早期複發率爲20%至25%，晚期複發率高達70%至80%[6-8]。卵巢癌的標準治療方案爲原發性腫瘤細胞減滅術（PDS）或間歇性腫瘤細胞減滅術（IDS），隨後進行以鉑類爲基礎的化療。根據當前指南，卵巢癌治療策略的制定主要依據臨牀分期、乳腺癌易感基因（BRCA）狀態或同源重組修復缺陷（HRD）狀態[9,10]。然而，爲了提升卵巢癌的治療效果，細化臨牀風險分層及早期識別疾病進展成爲迫切的需求。但是目前用於卵巢癌檢測、預後評估及疾病監測的方法存在諸多侷限性。以廣泛應用的腫瘤標誌物CA-125爲例，其在早期患者或非HGSC/子宮內膜樣癌亞型中的敏感性和特異性均不理想，且在疾病監測中常出現假陰性，導致部分患者即便CA-125水平正常，也可能存在隱匿性病竈[11,12]。此外，放射學檢測手段受限於成本、輻射暴露及檢測分辨率，對於微小病竈或低代謝狀態的腫瘤檢測效果不佳[13]。

ctDNA作爲一種新興的生物標誌物，目前已有臨牀證據支持可應用於肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等晚期實體腫瘤的伴隨診斷，在結直腸癌和肺癌中的MRD評估及早期疾病進展的監測價值也逐漸受到認可[14-17]。另有一項研究也已證實，相比於傳統的每3個月進行一次腹部CT或CA-125檢測，利用小型基因檢測panel對ctDNA進行連續監測，在識別MRD及早期發現疾病進展方面有更顯著的優勢[18]。

本研究數據表明MRD在卵巢癌中扮演着至關重要的預後生物標誌物角色，不僅能夠有效揭示患者術後的MRD狀態，還爲長期輔助治療監測提供了寶貴信息，從而指導醫生實施更爲精準和個體化的治療方案。這一發現，無疑爲卵巢癌患者帶來了新的希望，也爲臨牀醫生制定更加優化的治療策略提供了強有力的支持。

參考文獻：

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