驚！TGF-β 和 RAS 信號通路成肺癌轉移關鍵

當談到癌症轉移時，這需要二者相互配合。這是紀念斯隆凱特琳癌症中心（MSK）的研究人員領導的一項新研究的關鍵發現之一：TGF-β和 RAS 信號通路共同作用，促使肺腺癌中的癌細胞擴散，肺腺癌是全球癌症死亡的主要原因之一。

他們在動物模型中的發現表明，去除這兩個信號中的一個，肺癌將無法擴散（轉移）到身體的新部位。

這項研究於 9 月 6 日發表在《細胞》雜誌上，發表由於對潛在過程的更新理解，爲潛在預防癌症轉移提供了新的契機。

“大約十分之九的癌症患者死亡是由癌症轉移導致的，”該研究的第一作者、高級研究作者瓊·馬薩蓋（Joan Massagué）博士實驗室的博士後研究員 Jun Ho Lee 博士說。“因此，瞭解、預防和治療轉移的研究具有極大的潛力，可以改善許多人的生活。”

就其本身而言，TGF-β——一種被稱爲細胞因子的信號蛋白——不是理想的藥物靶點。這是因爲它在整個身體中發揮着各種重要作用，使得在不承擔重大副作用風險的情況下幾乎無法阻斷它。

TGF-β通常在調節胚胎髮育和損傷修復的程序中發揮關鍵作用。但在癌症轉移期間，這些程序也在癌細胞中被激活，使原本不動的細胞能夠移動並侵入組織。

然而，在這種情形下，轉移還需要來自 RAS 通路的輸入。

RAS 正常的作用在於把細胞外的信號傳遞至細胞核，在細胞核中它激活控制細胞生長、分裂以及分化的基因。

在此，研究人員明確，由 RAS 所控制的轉錄因子（一種專門對某些基因活性進行調節的蛋白質）在轉移過程中發揮着關鍵作用。該轉錄因子被稱作 RAS 反應元件結合蛋白 1（RREB1）。

他們發現 RREB1 與一個受 TGF-β控制、被稱爲 SMAD4 的信號複合物相互合作。在小鼠模型中，對 RREB1 加以抑制會致使轉移過程無法進行，這意味着它或許會成爲肺癌以及相關疾病（比如肺纖維化）的潛在新藥靶點。

此項研究把馬薩圭實驗室的兩個長期研究領域整合到了一起：TGF-β信號傳導和轉移。

馬薩圭博士身爲斯隆凱特琳研究所的所長以及 MSK 的首席科學官，因其開創性的工作而聲名遠揚，這項工作揭開了轉化生長因子-β（TGF-β）信號傳導的作用機制。

TGF-β 蛋白家族在衆多不同細胞類型的增殖與分化過程中發揮着關鍵作用，掌控着從胚胎期至成年期組織的形成及再生。

“我們都知道，TGF-β 通路能促進健康組織的損傷修復，還能抑制腫瘤形成，可一旦腫瘤設法生長起來，它就會促進轉移，”馬薩圭博士說道。

“所以這是我們想要弄明白的一個大問題：轉移究竟是怎樣能夠藉助通常存在的東西來維持組織健康，接着將其反轉，再利用它來推動轉移性生長的？這在我的實驗室引發了一整套研究項目。”

換句話說，TGF-β 有利於正常細胞再生，然而當被癌症所利用時，這種再生就變成了失控的生長，而非健康的更新。

在這項研究中，該團隊讓這一過程中的作用機制有了新的闡釋，揭示了至少在這種最常見的肺癌形式中，RAS 和 TGF-β 輸入對於轉移的發生都是必需的，其中纖維瘢痕組織的生長是一個關鍵組成部分。

除了癌症，TGF-β 驅動的肺纖維化影響着世界各地成千上萬的人。馬薩圭博士指出，雖然將 TGF-β 作爲靶點被視作頗具前景，但長期使用 TGF-β 抑制劑來治療轉移性癌症或纖維化可能會導致嚴重的副作用。例如，破壞 TGF-β 的作用會導致免疫系統過度活躍。

“因此，生物技術行業一直在尋找僅在部分時間或以受限的方式針對 TGF-β 的辦法，”他說。“在這裡，我們發現了這種干預類型的新候選對象，僅專注於一個夥伴信號，我們現在知道這個信號對於轉移和纖維化也是必需的。”

這項研究是爲進一步闡明癌症如何進展和擴散所做的更廣泛努力中的一部分。

“在研究癌症與其生長環境（我們稱之爲‘腫瘤微環境’）之間的相互作用時，我們開始揭示特定信號是如何驅動癌症進程的，”馬薩圭博士解釋說。

在這種情形下，附近的那些細胞包含製造膠原纖維的成纖維細胞。

馬薩圭博士說，此外，像這樣試圖瞭解轉移背後力量的研究進一步揭示了受傷後組織的整體維護和再生是如何緊密組織和協調的。