科學家新視野－治療紅斑性狼瘡的新研究方向

紅斑性狼瘡的盛行率每2,000人約有1人，疾病產生的原因至今尚不清楚。科學界與醫學界一致認爲是基因變異加上環境因子刺激，使身體產生過度的發炎反應造成免疫系統失調，因此免疫系統轉爲攻擊自己正常的器官與組織，造成嚴重的器官受損。我們發現紅斑性狼瘡病人的免疫細胞，NLRP12基因的表現量比一般人低，這些細胞具有較高的免疫活性，病人的疾病活性也較高。進一步分析疾病控制穩定的紅斑性狼瘡病人，意外的發現病人血液中的免疫細胞，NLRP12基因的表現量低且免疫細胞仍處在活化狀態，容易受刺激產生髮炎反應。因此臨牀診斷上可能低估了這羣看似疾病控制穩定的病患，暗示現有的臨牀指標無法反映病人的免疫狀況。

NLRP12基因表現低下會造成紅斑性狼瘡患者免疫細胞過度活化及嚴重的發炎反應，發炎反應則會回饋免疫細胞再度造成NLRP12基因表現低下，這種惡性循環使紅斑性狼瘡病人失去調節發炎反應的能力，「免疫韌性」不佳，身體長期處於發炎狀態是典型的慢性發炎疾病，容易發生疾病突然加劇的情況。我們團隊也指出，藥物治療後反應良好的病人，他們的NLRP12表現量逐漸回升，因此這個能夠調節身體發炎反應的NLRP12基因有潛力做爲多功能的生物指標，輔助評估紅斑性狼瘡的疾病活性以及病人對於藥物治療的效果。

「免疫韌性」指的是身體承受發炎壓力後，回到恆定狀態的能力。「免疫韌性」不佳是造成發炎性疾病的機轉之一，我們提出NLRP12是調節「免疫韌性」的關鍵基因，因此開發能專門調節NLRP12基因表現的小分子藥物是對抗發炎性疾病的全新篇章。儘管目前已有多種治療紅斑狼瘡疾病的藥物，例如免疫調節劑、針對特定免疫細胞或免疫反應相關激素的標靶藥物，然而免疫調節劑缺少細胞專一性，標靶藥物藥價高昂，且必須在特定的條件下使用。加上至今仍然缺少代表性的免疫反應指標以評估藥物對病人的療效，我們還需要治療紅斑狼瘡疾病在醫學的新方向。

我們的研究開拓了紅斑性狼瘡衆多病因的其中一個機轉，找到了調節先天免疫反應的基因和紅斑性狼瘡嚴重度的因果關係；團隊正在進行中的研究也指出NLRP12基因還具有造成紅斑性狼瘡其他病因的角色。

因此未來有潛力以後續研究補足治療紅斑性狼瘡在學理、臨牀診斷及評估藥物療效的需求。同時，NLRP12是紅斑性狼瘡的新穎治療標的，值得投注藥物篩選平臺及轉譯醫學研究的資源，可望研發出有療效且低副作用的標靶藥物，造福更多自體免疫疾病患者。