科學家新視野－「點擊化學」及「生物正交性化學」爲何獲頒今年的諾貝爾化學獎？

生物正交化學已成爲化學生物學家的重要工具，並在蛋白質生物物理學、神經生理學、發育和幹細胞生物學及癌症檢測治療等各領域有新的突破。圖／摘自Pixabay

藥物的研發常涉及複雜天然物化學結構的修飾，如何利用理想的化學反應快速獲得目標產物，同時避免副產物的生成，則是化學家致力的目標。今年諾貝爾化學獎即頒予符合上述需求的點擊化學和生物正交化學，克服傳統有機化學反應的限制，可高效率的結合兩個分子融合成單一化合物。

獲獎的三位科學家中，夏普利斯與梅爾達爾爲點擊化學奠定基礎，並運用於化學合成上。貝爾託西則拓展點擊化學的應用性，發展爲生物正交化學，並運用於生物系統，在不影響生物代謝反應下，標定特定生物分子並觀察生物體內的交互作用，瞭解生物分子代謝的作用機制，從中探索生命的運作及疾病的起源。

夏普利斯及梅爾達爾在2000年代初期，提出以銅離子催化疊氮化物（azide）和炔類（alkyne）作用的化學反應，簡稱CuAAC。以CuAAC爲代表的點擊化學概念不只對化學合成領域有很大的貢獻，目前也被廣泛應用在材料化學和生物製藥等領域。此類型化學特性是能在常溫的水中進行反應，而且反應活性不受反應環境的酸鹼值影響，甚至在複雜的活細胞系統中，標定分子的效能和控制性都很高，衝擊一般人對有機化學反應必須在有機溶劑下加熱纔可進行的認知，當時在化學合成及化學生物學領域引起了極大的注目。

貝爾託西是首位將疊氮化物引入細胞的複雜糖類代謝系統中，並結合點擊化學，可輕易標定特定的糖類分子，徹底革新過往分析或監測活體生物分子影像的方式。這種不干擾生物系統並引入生物正交化學的研究模式，快速在研究蛋白質、多糖、脂質和核酸等領域展開多方應用，尤其在癌症治療及診斷上，取得巨大的優勢及進展。也突破過往化學生物學家在研究參與生物代謝運作的重要分子，例如核酸、脂質和多糖，無法引入螢光蛋白監測的難題。

過去20年中，生物正交化學研究領域正快速提供癌症細胞學和臨牀的新見解，幫助我們瞭解癌細胞的協同作用，獲得新穎且關鍵的癌症生物標誌物，以實現早期癌症診斷及個人化醫療。以生物正交化學爲策略基礎，許多臨牀研究提出多種癌症診斷新策略，用來改善螢光、核磁共振和正子斷層掃描成像，以檢測和監測腫瘤的進程。

在癌症治療方面，雖然有些免疫療法、細胞療法和抗體藥物等標靶治療，改善了癌症患者的生存率，但針對特定腫瘤，還未發揮最大療效及避免副作用的理想目標。藉由在人體內進行生物正交化學來定位及活化作用於腫瘤部位的藥物，可以增加化療效果以及減少副作用。例如，目前生物技術公司Shasqi利用點擊化學開發一款腫瘤標靶藥物正進行臨牀二期研究，未來若成功，將改變目前癌症療法，並激勵新標靶化療藥物的開發。

目前生物正交化學已成爲化學生物學家的重要工具，開闢新的生物學研究途徑，並在蛋白質生物物理學、神經生理學、發育和幹細胞生物學，以及癌症檢測治療等各領域有新的突破。然而，目前所開發生物正交化學的反應性及選擇性仍有限制，未來仍然需要針對已知的反應，改善分子和試劑的活性，並且探索新的點擊反應，以擴大研究使用的範疇並促進生物正交化學在臨牀生物學和醫學的實用價值。