康方生物一日內兩款新藥獲批

9月30日，據國家藥監局，康方生物的伊努西單抗注射液（商品名：伊喜寧）獲批上市。這是一款靶向PCSK9的降脂藥。所謂“PCSK9”，指的是“前蛋白轉化酶枯草溶菌素9”，它是近年備受關注的一種新型降脂藥物干預靶點。

在康方生物的伊努西單抗獲批之前，國內已有4款上市的藥物，分別是依洛尤單抗、阿利西尤單抗、託萊西單抗和英克司蘭。前述產品分別來自安進（Amgen）、賽諾菲（Sanofi）、信達生物和諾華（Novartis），國內的獲批時間爲2018年7月、2019年12月、2023年8月、2023年8月。

不過，在康方生物伊努西單抗獲批的同一日，君實生物的PCSK9產品上市遇挫。9月29日，國家藥監局官網顯示，君實生物PCSK9產品上市申請的兩項受理號都收到通知件，意味着產品未獲批。對於此事，君實生物並未否認。9月30日，該企業表示，請以其未來公告信息爲準。

據君實生物今年的半年報，該公司的PCSK9單抗，即昂戈瑞西單抗，目前累計已有4項新藥上市申請獲得受理，其中包括今年4月的2項藥品上市後增加新適應症都申請獲得國家藥監局受理。

再往前看，在2023年4月，君實生物昂戈瑞西單抗的新藥上市申請就獲得了受理。此外，作爲國內首款獲批的國產PCSK9單抗——信達生物託萊西單抗，從新藥上市申請獲得受理到產品正式獲批，前後一共花了14個月。

降脂藥在國內擁有廣闊的市場前景。基於龐大的人口基數和日益加深的老齡化社會問題，降脂藥市場在2022年達到的市場規模約470億元。在PCSK9靶向藥物試圖攪動市場之前，他汀、依折麥布類產品是國內降脂藥的常用產品。

這其中也出現了不少銷售額可觀的產品。例如，輝瑞（Pfizer）的立普妥（阿託伐他汀鈣片）及其首仿產品德展健康的阿樂。後來，默沙東（MSD）的益適純（依折麥布片，系先靈葆雅研發）、方盛製藥欣絡康等也加入市場競爭。

今年7月，歐加隆（Orgalon）的益立妥（依折麥布阿託伐他汀鈣片(Ⅱ)）成爲了首個在中國獲批的依折麥布阿託伐他汀單片固定劑量複方製劑。

和其他藥物相比，在作用原理上，PCSK9單抗是通過特異性結合PCSK9，阻斷PCSK9與低密度脂蛋白受體（LDLR）結合，阻止PCSK9介導的LDLR降解，提高細胞表面LDLR數目，進而降低血清中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，起到降血脂的目的。

不過，目前來看，PCSK9單抗並非適用於所有患者。據《中國血脂管理指南（2023年）》，目前，高脂血症的治療方式是以生活方式干預爲主，再以中等強度的他汀類藥物作爲初始治療，在必要時聯合前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑（PCSK9抑制劑）等其他藥物治療。

另外，在國內獲批的PCSK9單抗之中，不同產品間已經形成了差異化的產品競爭。其中，諾華的英克司蘭是“一年兩針”的長效降脂藥，它在首次給藥後間隔3個月給藥一次，之後每6個月給藥一次，維持期一年只需給藥2次。

除此之外，安進的依洛尤單抗、賽諾菲的阿利西尤單抗、信達生物的託萊西單抗通常爲每2週一次或是每月一次。目前，依洛尤單抗、阿利西尤單抗都是醫保產品。通過醫保談判，前述產品的價格從1000元降至300元，年治療費用約7000元。加之醫保報表比例，患者自付壓力較小。

商業價值方面，納入醫保目錄後，依洛尤單抗放量明顯。據中康開思系統，2023年國內等級醫院內銷售排名前十位的降脂藥中，依洛尤單抗和阿利西尤單抗上榜，銷售額分別達到11.41億元和6億元。另外，阿託伐他汀鈣、瑞舒伐他汀鈣位列第一和第二，銷售成績是42億元和21億元。

不過，諾華的英克司蘭目前的價格維持在每支1萬元的水平，也就是維持期的年治療費用在2萬元左右。目前，這一產品支付負擔相對較大，是否會進醫保仍有不確定性。

同時，據諾華一季報電話會議，中國市場的英克司蘭在今年一季度每天的新增使用患者超200名。照此估算，該品種在中國的年銷售額可能超過20億元。另據該公司半年報，這一產品上半年的全球銷售額也已經超過了20億元人民幣。

而因爲獲批時間問題，信達生物的託萊西單抗也尚未進入醫保，目前的年治療費用上萬。由此，在已經獲批的產品之中，信達生物的託萊西單抗也實際處在了性價比相對較差的局面裡，這也讓外界對這一產品今年能否納入醫保目錄一事尤爲關注。同時，它可能也代表着康方生物未來在這一領域的價格水平。

目前，據國家藥監局，康方生物伊努西單抗獲批的具體適應症爲：在控制飲食的基礎上，與他汀類藥物、或者與他汀類藥物及其他降脂療法聯合用藥，用於在接受中等劑量或中等以上劑量他汀類藥物治療後，仍無法達到低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）目標的原發性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性高膽固醇血癥）和混合型血脂異常的成人患者。

對於伊努西單抗，其關鍵研究的主要研究者、北京大學第一醫院的霍勇表示，PCSK9是繼他汀後的最有效的降脂靶點，伊努西單抗臨牀研究中納入了超過1800例的患者。其中，原發性高膽固醇血癥和混合型高脂血症人羣中，有超80%的心血管危險分層極高危或超高危患者。

並且，研究人羣中患有動脈粥樣硬化心血管疾病（ASCVD）、高血壓和糖尿病的患者佔比均較高。前述信息均能充分代表臨牀實踐中的獲益人羣。另外，伊努西單抗的12周短期降脂療效和52周長期降脂療效相當。臨牀研究結果表明，伊努西單抗在不同心血管分層的患者中均能降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）超過60%。

值得注意的是，對於康方生物而言，伊努西單抗是該公司在非腫瘤領域的首個獲批產品，也是公司的第五個進入商業化階段的自主創新藥物。

此外，也是在9月30日，康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗產品卡度尼利單抗注射液（開坦尼）獲批胃癌一線適應症。也就是，卡度尼利聯合含氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療，用於局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管結合部（G/GEJ）腺癌患者的一線治療。在2022年6月，該產品獲批治療宮頸癌。

此前，在當地時間9月26日，美國食藥監局（FDA）腫瘤藥物諮詢委員會（ODAC）的投票結果顯示，反對在HER2陰性、PD-L1表達低於1%的胃（G）/胃食管交界處（GEJ）腺癌患者中、在PD-L1表達低於1%的食管鱗癌（ESCC）患者中使用PD-1抑制劑。

由此，已經在美獲批的默沙東帕博利珠單抗（K藥）、百時美施貴寶（BMS）納武利尤單抗（O藥），以及正在申請上市的百濟神州替雷利珠單抗，都陷入了未來有可能被限制產品在前述適應症範圍內使用的利空消息中。

這也意味着，一旦美國食藥監局（FDA）腫瘤藥物諮詢委員會（ODAC）的投票結果被進一步引用至未來FDA及全球其他藥監機構考評產品的參照體系，PD-1產品在前述適應症的臨牀使用及市場商業價值將發生變幻。

同時，擁有明確臨牀獲益數據的產品將取代PD-1在前述適應症的市場地位。另外，中國是胃癌發病率極高的國家，全球每年的新發胃癌患者有四成在中國。

而在卡度尼利單抗當前於國內獲批一線胃癌適應症之前，今年4月，康方生物曾公佈，卡度尼利單抗的臨牀試驗數據顯示，在PD-L1表達小於5的人羣中，產品中位總生存期爲14.8個月（對照組爲11.1個月），顯示了在PD-L1低表達人羣中的獲益狀況。