合成生物學如何重構物質新世界
本文爲元氣資本第88篇原創文章
分析師|步搖、Rexi
微信公衆號|yuanqicapital
核心內容
1、爲什麼說“60%的東西都值得用生物方式重做一遍”？
2、藍晶微生物如何實現技術的商業化？
3、生物技術對於生產製造的顛覆性影響體現在哪些方面？
4、爲何VC和產業資本近期積極加註合成生物產業？
一個習慣的認知是，生命創造生命，比如雞生蛋、蛋生雞。而如果是用零件組裝生命，該如何定義？
合成生物學正在用重新設計和組裝的方式對物質世界進行重構。如果以革命的要義在於創造，那當下生物的進展也的確堪稱是生物行業的“工業革命”了。
一個明顯的重構發生在塑料裡。在一百多年塑料被髮明之後，以塑料爲代表的石化材料主導了人類的吃穿住用行。過去30年，亦沒有出現新材料大規模的落地，這從側面說明基於石油的傳統化工的創新已經停滯。
塑料並不是可持續的選擇。我國在2020年提出“碳中和”目標之後，替代塑料就已提上日程。事實是，人們並非一定要使用傳統石化塑料，但目前沒有合適的新替代產品出現。作爲代替石化塑料的可降解材料PHA，因生產成本極高，一直未能得到規模應用。
在這樣的背景下，藍晶微生物（北京藍晶微生物科技有限公司）發起了對塑料的革命。通過整合合成生物學、發酵工程、材料科學和數字與自動化技術，藍晶將PHA（聚羥基脂肪酸酯，英文名爲polyhydroxyalkanoates，一種生物可降解塑料，下同）的生產成本降低到與傳統石化塑料不相上下的水平。
改變塑料的並非是石化行業的內生性創新，而是新興的生物技術。歸根結底，這是技術顛覆的革命。這種變革得以發生的另一項關鍵在於，基因編輯和生物計算的技術底層鉅變正當其時，兩者從根本上催生了合成生物學的突飛猛進。
人們期待新技術改變世界運行的方式，而往往忽視新技術在商業化的探索和實踐中會遭遇的陷阱。從實驗室到工廠，技術落地、降低成本從來都非易事。技術研發、管線設計和銷售方式的偏差在早期都能左右一家新公司的生死局。
都說21世紀是生物學的世紀，在生物技術的最好時光裡，如何找到技術和商業的連接點，跑出商業化路徑，每個公司探索的一小步都是行業的一大步。
01
60%的東西都值得用生物方式重做一遍
2021年之初，資本市場先吹起了大風。
2月26日，藍晶微生物（Bluepha）正式宣佈完成近2億元的B輪融資，創下國內合成生物學領域初創企業單筆融資金額新紀錄，本輪融資由高瓴創投和光速中國領投，峰瑞資本等老股東跟投。3月16日，跨國化工巨頭巴斯夫宣佈，旗下風險投資公司決定投資中國杭州工業合成生物技術平臺——杭州恩和生物科技有限公司。
這一輪資本的加註讓生物技術從幕後正式走到了臺前。過去30年，以石化爲生產方式的基礎材料的創新已近見頂，新需求在倒逼新技術創新。
最迫切的一個需求就是“碳中和”。2020年10月，我國宣佈二氧化碳排放力爭於2030年前達到峰值，努力爭取2060年前實現碳中和。相較於歐洲和日韓等發達國家，我國所宣佈的碳中和實現時點晚10年，中國從2030年碳達峰到2060年碳中和之間只有三十年，時間緊任務重。
與此同時，供應鏈變革需求、生物技術迭代和產品升級三重合力催生出了新的生物技術。
內需的急劇增長對供應鏈提出了新要求。一個典型例子是以赤蘚糖醇爲代表的代糖。早期代糖價值鏈非常長，從最上游開發到下游加工有十幾個環節，環節太多導致加工企業利潤被攤薄，只能靠添加防腐劑防止植物原料變質以維持利潤，但含有防腐劑的代糖並不能打開市場。
隨後，新生代的代糖使用了生物合成的生產方式，通過培養工程微生物將玉米澱粉轉化成赤蘚糖醇，既解決了防腐劑問題又增加了利潤，被廣泛用於新式飲料中，其中最知名的是元氣森林。需求的增長倒逼了供應鏈變革。
從技術而言，生物技術的迭代已經到了一定成熟度。麥肯錫在2020年6月發佈的一份報告，中指出，全球經濟中高達60％的產品可由生物生產，而生物經濟既有的400個應用場景，將在未來10-20年產生高達4萬億美元的直接經濟影響。
在同樣應用場景下，將所有的石油基產品換成生物基材料，可以減少至少50%的碳排放。從生產端來看，中國的供應鏈已非常成熟，但新技術仍處於弱勢。提升新技術不僅能改變產品的對外競爭力，還能提升品牌的國際優勢。
基因編輯技術的進步推動了合成生物學的跳躍式發展。DNA測序和合成的成本快速降低，CRISPR等基因編輯工具的成熟，讓基因編輯的技術門檻大幅下降，同時人工智能的發展、雲計算增加算力，能以更低成本的計算方式找到更適合的材料，這些都是底層技術變化帶來的新變化。
合成生物學利用AI驅動的自動化設備對微生物進行工程化改造，以期讓人類可以利用“所有微生物中的所有分子”。這從底層邏輯上改變了當今物質生產製造的方式，這是一種顛覆。
“世界上60%的東西都可以被生物合成的方式重新做一遍，這是個巨大機會。”藍晶微生物創始人兼CEO張浩千說。
目前，生物合成可通過釋放微生物的潛力，爲幾乎囊括人們生活所有方面的諸多行業提供基於微生物的解決方案，從農業、化學品、材料、藥品、電子科技，到傢俱與工業品、個人護理與廢物處理等領域。借用一句話即爲“當下處於第四次工業革命的黎明”。
“碳中和的核心，是用新型生產技術進行彎道超車。”張浩千表示。目前採用合成生物學進行生產在實際落地中只能降低30%-50%的碳排放，其主要原因在於生物的生產效率在現有多數場景中效率還不能與傳統化工相比，但長期而言，生物的優勢顯而易見[文末延伸閱讀]。
“天然生物中有300萬種以上的新分子和材料是傳統化學無法合成的，只有生物纔有，現在相當於生物的紅利被釋放出來了。”張浩千說。
一個典型例子是準備IPO的美國合成生物學獨角獸公司Zymergen的柔性顯示屏材料生產。柔性屏基板的材料是PI（聚酰亞胺Polyimide，簡寫爲PI），傳統PI膜耐熱性差導致良品率低，如果通過工藝把PI裡的部分氫原子替換成氟原子，就能提高耐熱性，使材料性能大幅提升。
但問題在於，用化學方法生產含氟PI成本極高。Zymergem從海洋微生物中找到了一種能將氫原子置換成氟原子的酶，創造性地把應用在製藥中的技術用在PI膜上。採用這種酶生產含氟PI膜後，成本較化學方法大爲降低，分離時也不會釋放出有毒物質。這實際上是一種更底層的創新。
02
關鍵難點：窮盡一切降成本
在傳統化學的體系裡，巴斯夫、杜邦等已是化工時代巨頭，從最上游到最下游，幾乎已經沒有新進者的機會。
“我們要從底層上彎道超車，就要從新技術切入。”藍晶微生物聯合創始人兼總裁李騰說，但新技術的應用並不易。生物合成材料最高成本在於其研發，PHA產品最大問題在於成本，所有研發都圍繞着“窮盡一切辦法降低成本”。
“如果我們能在比石化工業小得多的規模上進行生產，並且成本上還具有競爭力，那生物合成的前景將不可限量。”李騰說。
但在十年前，這是無法想象的。
十年前，生物研發更多靠碰運氣；十年後，技術進步降低了生物研發獲取數據的成本，並積累了海量數據，使得生物技術從“碰運氣的手藝活”變成了數據驅動的“技術活”。
細胞中有超過兩萬種化合物，不同的化合物通過酶的催化相互轉化，構成了生物化學反應的網絡。數據驅動的生物技術可以讓研究人員透徹地瞭解網絡上的每個節點，不必再通過低效率的反覆試錯去“碰運氣”發現。“現在我們可以有目的、有規劃地設計微生物去生產目標材料和分子，並且通過自動化的實驗流程極大提升研發效率，這是一種質的差別。”
傳統化工一直在想辦法降低人力成本、降低設備折舊（即提高在價值鏈中的話語權，因此規模會成爲一個追求的方向），而生物技術是要通過提升“技術本身”來提高效率、降低成本。
例如，在生物合成的成本中，發酵原料成本通常會佔到50%。而通過生物技術提升工程微生物對發酵原料的利用方式，就能在根本上提高對原料的利用率。但僅僅是這樣還不夠，要把成本壓到能與傳統石化塑料相比的程度，還需要攻克規模化生產中遇到的技術難關，這也是“難度極大的事情”。
在實驗室的小培養環境中，對微生物的改造和設計會很順利，但一旦將其工業化，放到幾百噸體量的發酵設施裡生產，微生物面臨的環境就異常複雜，其穩定性也難以保證，因此需要花較長的時間去摸索和開發工藝。
張浩千介紹：“在實際生產中，一個產品一般開發週期不會短於24個月，多數爲24個月-60個月之間。若研發的產品價值小或壟斷性低，那收益就難以覆蓋研發成本，一旦開工不足，公司就會馬上虧損。”
除研發問題外，生物學要產業化落地，所有要面臨的環節的問題都需要解決，如供應鏈管理、市場銷售、每批產品的穩定性等。即便是生物技術帶來的底層創新，也要達到市場準入門檻，這是產業化的難點所在。
03
商業路徑：市場導向找準選品
“我所知道的就兩件事情，一是整合多要素的能力，二是選品。”張浩千說。
生物是個多要素整合行業，做合成生物一款新材料產品，約需要50多種職業的人蔘與其中。另一個關鍵是選品。管線選不好，生物技術的價值將無法體現，甚至無法收回成本。
在張浩千的辦公室掛了一副細胞內化合物的生物化學反應網絡圖，從這張圖裡可以看到某個化合物可以衍生出哪些材料。“他們把這些事情想的非常清楚。”光速中國助理合夥人高健凱說，這張圖讓他印象極爲深刻。
張浩千辦公室的生物化學反應網絡圖（來源：藍晶微生物）
材料創新的關鍵在於成本，所以必須要有可重複利用的合成生物的基點，“沿着基點去做不同方向做創新，你的成本就會比別人更低。”藍晶這張圖，把整個可做方向都很清晰的展示出來了。
這種市場導向的理念幾乎貫穿到張浩千骨子裡的。在知乎的“爲什麼知乎不看好生物學科，而新浪網新評的年薪100萬行業中生物科技人才排名第三？”的提問中，張浩千回覆說，科研單位培養的研究生、博士生和博士後幾乎只能承擔一線研發工作，而市場願意給出高薪的，是能爲用戶提供解決方案，算得清成本、稅和利潤的生命科學高科技人才。
“對我們來說，最重要的BD（business development）是讓客戶認識我們的技術。”李騰說。藍晶微生物的團隊由銷售和技術人員共同構成，藍晶不僅要自己生產新材料，而且要告訴客戶新材料要如何用和在哪些場景用，是“研發+BD+品牌”結合的團隊。
“從上游的通用技術到下游的管線產品，整個生產的生命週期要素非常不同，這種整合型技術公司也意味着研發和銷售一定要並行。”
而這種認知，藍晶是花過大筆學費的。起初，藍晶研發團隊開發裡嗜鹽微生物作爲發酵菌種，目的在於節省高溫滅菌帶來的成本。但當研發團隊真正把該方法用在工廠裡時，他們發現發酵產生的含有高濃度鹽的工業廢水處理成本是常規廢水的幾千倍，而這些成本將生物技術帶來的成本優勢全給抹掉了。
技術轉化是學校研究團隊出身最大的問題。“科技創新要有一個商業邏輯才能成立，才能做大。”高健凱說。
峰瑞資本也有同樣的想法，藍晶微生物從2018年到2021年的五輪融資，峰瑞一直持續跟投。“目前國內同類公司多還停留在技術層面，即有高通量平臺能進行快速篩選，但藍晶有成熟的產品應用。”峰瑞資本執行董事馬睿評價。
從技術到應用關鍵是除“選品”外，團隊還應具備商務拓展能力。
選品是團隊集思廣益的結果，而藍晶BD業務負責人白淵斌補足了BD能力這塊拼圖，將觸角延伸到產品真正到客戶落地的規劃。至此，配合全產業鏈方向需求，一個以科研爲基石、兼具產品選型與設計能力和應用推廣的高效團隊雛形業已形成。
就像人工智能需要落地到具體行業一樣，作爲技術賦能的合成生物學，選品的意義在於爲技術選賽道，其核心在於企業如何理解和選擇經濟中的增量，“未來十年，消費升級、碳中和、醫療消費等行業肯定是個不變量，我們從這裡找賽道。”張浩千說。
“我們希望選的市場規模足夠大，利潤足夠高，並且本質是技術問題。”張浩千說，“解決大市場高毛利的技術難題，這是我們的定位和選擇。”
一個典型案例對功效性護膚產品的選品。在美妝產品中，功效性護膚品在中國市佔率目前爲20%，在歐美爲60%，在國內還有約40%的增長空間；其次功效護膚在歐萊雅也是毛利最高的部門看好功效護膚，去年藍晶也與歐萊雅合作，共同開發功效護膚產品。
如何找增量是技術活。已登陸科創板的“合成生物學第一股”凱賽生物（688065.SH）是二元酸的主導生產商，在全球佔90%的市場。在長鏈二元酸產品成功之後，凱賽開發了生物基尼龍的新品。尼龍是僅次於PET的重要化纖原料聚酰胺PA（英文名Polyamide，俗稱尼龍），其下游鏈條長，工藝複雜。生物基尼龍要想佔領市場，也需要結合下游工藝做相應的開發。
在藍晶微生物的研發技術中，80%的要素可以共用，20%是根據不同管線產品設定的，既需要跟客戶建立合作關係，又需要和學界合作幫助公司解決研發問題，這就需要將上下游供應商和客戶構建共生關係，這也是企業增長的重要部分。
“我們要做正確但又不容易的事情，它有高技術門檻。”李騰說，藍晶有這樣的團隊、人才，也有這樣的組織力。
04
「燈塔效應」：探路全產業鏈
從投資人視角看，藍晶還另有看點。“一個公司看兩個核心能力，一看早期研發能力有多強；二看研發成果是否能轉化成產品，以及產品上市形成的銷售能力有多強，所以最好是全鏈條團隊。”馬睿說，在中國做平臺型企業，自身若無造血能力就只能靠不斷融資，一旦停下融資則非常危險。
作爲創業公司，藍晶初期也以研發外包爲主，此後藍晶開發了PHA產品後，公司想把新材料作爲新產品在市場推出，原因在於公司若能推出獨立產品，其在市場上會更有主動權，也能在這個階段更容易獲得資本支持。
何況，做研發外包也不可持續。傳統意義上的CRO（醫藥研發外包企業）需要大量的企業客戶支撐，若醫藥企業本身不掙錢，也很難養活CRO企業。
“做全產業鏈的動因是我們想把全產業的毛利吃掉，而不是隻做外包喝個肉湯，這不是我們想要的。”張浩千說。
在拿到高瓴資本等新投資後，藍晶將這筆資金用於PHA新品的投資開發，“預計能做到年產5000噸PHA。”
而這個量，在市場上只需要兩家客戶就可以消化掉。一個類比是，美國某同類公司，年產量是8000噸，其中百事一家客戶就需要7000噸。“只要抱上合適的‘大腿’，產能都會不夠用。”張浩千說，目前藍晶也跟一家世界500強食品企業基本確定了合作。
做全產業鏈的另一個原因在於保護專利與專有技術。凱賽生物曾與山東瀚霖生物技術有限公司有過長達10年的專利之爭。2010年山東瀚霖搶先申請了長鏈二元酸的生產工藝11個專利，原文照抄凱賽生物的技術資料。凱賽生物在長達十年的堅持與努力之下，最終維權成功。
在B輪投資方光速中國看來，藍晶先做PHA產品，從前端到後端先做完產品，再把後端變成一個平臺，之後延伸到其他管線（產品），這是更好的選擇。“公司先做好產品並銷售出去，再做平臺，在國內會是更可行的路徑。”高健凱表示。
峰瑞也發現研發外包最後發展並不比藍晶現在的路徑更好，“因爲平臺型公司沒有產品，無論是在中國還是美國，都很難實現盈利的持續性增長。”例如Zymergen在尚無產品銷售的情況下，通過研發服務在2020年只獲得了近350萬美元的營收。現實是，有成型產品才能真正讓客戶去付錢買研發，“藍晶做了個正確決策，就是從一開始就將科研產品化，”馬睿表示，“他們是中國未來生物技術行業真正懂技術創業的第一撥人，也是該領域做出的第一個公司。”
對於尚在初期的合成生物行業而言，藍晶找到了可行性商業路徑和確定性產品，也意味着它提供了一個清晰的商業前景範本。
05
全球對標：Zymergen大獲成功
縱觀全球，合成生物學已經跑出了獨角獸公司。
美東時間3月23日，美國合成生物學公司Zymergen 向SEC提交了上市申請，計劃在納斯達克上市，有業內人士預計，Zymergen在IPO後市值可能在50-100億美元之間。
Zymergen是世界上第一家分子製造技術公司，其技術平臺將機器學習和基因組學結合在一起，利用自然界來設計和製造未來的新型材料。Zymergen上市的關鍵驅動力爲與住友化學共同開發的Hyaline，該產品可用於製造可摺疊、靈活且更耐用的聚酰亞胺薄膜。
Zymergen已爲包括全球財富500強企業在內的大型企業提供基於工程化改造微生物的技術解決方案併爲其創造價值。目前，Zymergen尚未從產品銷售中獲得任何收入，但通過研發服務獲得了近350萬美元的收入。
Zymergen的核心競爭力就在於其強大的創新體系，既擁有底層技術，同時又將公司業務擴展到了應用和產品領域。而另一家合成生物學龍頭GinkgoBioworks則更傾向於搭建一個生物研發自動化平臺，尤其重視搭建生態系統。
國內的合成生物學公司除藍晶微生物外，有代表性的還有兩家，分別是已經登上科創板的凱賽生物（688065.SH）和初創階段的杭州恩和生物（Bota Bio）。
恩和生物Bota Bio成立於2019年，與GinkgoBioworks同屬於新一代生物技術平臺。公司可爲工業應用實現高價值產品的可持續、經濟型生產，如甜味劑、維生素、個人護理品以及作物保護產品等。
德國巴斯夫本身就在利用發酵和生物催化技術生產維生素和酶等產品，並正在研究利用白色生物技術從糖和植物油等可再生原料中生產化學構件的工藝。
此次合作，巴斯夫將在擴大生產規模和推出新產品方面助推恩和生物。恩和生物的創新生物平臺能加速產品開發，進行可持續、經濟化生產。
從另一個角度看，巴斯夫作爲跨國化工巨頭都要來中國投資合成生物學，代表着西方公司已經意識到了生物法對傳統石化行業特別是來自中國的潛在威脅，甚至通過跨國投資來掌控全球行業發展軌跡。
資本加註：合成生物是時代尖端
“合成生物賽道火起來了，或者說終於從研究走到了產業。”對於藍晶微生物和恩和相繼獲得融資，張浩千如此總結。
大環境看，碳中和及環保在長週期上影響巨大，生物法生產更便宜、更環保，“不管從我們應該要去做的事情或是在商業價值上，或政策支持看，這都是一個更好的方向。”
高健凱認爲，VC行業的投資，要投在改變世界的尖端，“生物合成會對未來世界產生重大影響，這種團隊非常值得VC來投入。”
自2020年政府頒發了限塑令，國家政策對於可降解塑料的需求大幅增加，“之前習慣使用的材料很多都不能用了，迅速變化導致供不應求，這讓符合碳中和的材料產品快速放量。”
從團隊角度講，高健凱主要看重兩個部分：第一是創始人團隊本身的背景和技術能力的積累；第二是團隊的產品化開發能力和眼界夠，知道未來的潛在商業性，並能不斷迭代新產品的生物技術平臺型的公司。
醫療的競爭對手太多，但藍晶所處的PHA材料是一個成本領導型市場，“我們投一個規模最大的公司就能賺到最多了。”高健凱說，“我們要在市場起來之前投到回報率最高的一個時間點。”
峰瑞資本從藍晶兩位創始人剛從清華和北大創業開始就進行投資，天使輪領投，之後每一輪都跟投。峰瑞喜歡投資的方向是從前沿生物科技投醫療或平臺類技術、或以工程和數據方式更精準更模塊化的做生物的方式，尤其公司創始人李豐此前多投資TMT，對數據化事物極爲敏感。
一個隱秘的共性在於，目前對生物領域有共識理解的投資人此前投資方向多爲TMT和新能源整車。新能源造車打破了傳統造車產業鏈長、需要多要素整合的積累週期，跟生物技術類似，財務模型都是前期投入巨大後期產出豐厚；而TMT在互聯網行業被大廠壟斷的格局業已形成之後，亟待尋求巨量增長空間的新賽道。
不管是新能源車還是TMT在產業而言，都屬於“彎道超車改造行業”的故事，投資該領域的投資人對風險收益的衡量早已瞭然於胸。
這些投資人不管是從學習能力、對長週期資本投入的認知以及對新行業發展曲線的認識，與契合生物行業相當契合，這是投資機構和新興產業之間的互相選擇和互相成就。
[延伸閱讀]：生物技術有三大優勢，一是生物極爲適合做複雜分子；二是生物適合做替換雜原子，即傳統化學中的原子替換是非常複雜的，而生物做卻很簡單；三是生物適合做手性分子，手性分子指與其鏡像不相同不能互相重合的具有一定構型或構象的分子，很多化合物都會具有手性分子特徵，即本質上是同一個鏡像但其原子分子不同，這也導致了看起來很像的某些化合物一個是有益另一個是劇毒，具有此種特徵的分子在化學式非常難分離，但生物完全不會產生手性分子。