分子“裁剪與縫合”技術有望推動藥物設計

鄧迪大學科學家的一項創新的分子‘裁剪與縫合’工藝，讓一種研究工具得以設計出來

來自該大學靶向蛋白質降解中心的專家定製構建了一種通常被‘蛋白質降解劑’分子劫持的蛋白質的新版本

該過程先去除蛋白質中不需要的部分，然後再將剩餘部分縫合在一起，使研究人員能夠分離出該蛋白質，並在實驗室中更有效地對其進行研究。

這項開創性的工作已在《自然通訊》雜誌上發表

蛋白質降解劑正在引領藥物發現的一場革命，目前有 50 多種此類藥物正在臨牀試驗中進行測試。這些類型的分子的工作方式與傳統藥物的工作方式根本不同。

降解劑藥物並非僅僅阻止致病蛋白質，而是招募或劫持它們與一種被稱爲泛素 E3 連接酶的重要蛋白質相結合。這種酶是細胞蛋白質回收機制的一部分。這種招募對於藥物發揮作用至關重要，並且會導致致病蛋白質被破壞並從細胞內部徹底清除。

目前以這種方式用於患者的大多數藥物劫持了一種被稱爲 Cereblon（CRBN）的單一 E3 連接酶。到目前爲止，設計更安全、更具藥物特性的分子以及瞭解它們如何將致病蛋白質招募至 CRBN 的方法一直進展緩慢且效率不高。

然而，在 Alessio Ciulli 教授的小組中，由結構生物學家 Alena Kroupova 博士和 David Zollman 博士領導的鄧迪團隊，設計了一種巧妙的方法來設計一種被他們稱爲“CRBN-midi”的蛋白質新變體。

這包括去除蛋白質中不需要的部分，再把剩餘部分縫合起來。

這提升了分離蛋白質以及在實驗室中對其加以研究的能力。

該研究的第一作者克魯波娃博士表示：“我們的 CRBN 蛋白質變體比母體蛋白質更易溶解，也更易結晶，同時表現與母體蛋白質相近，還保持着其生物學特性。

“這讓它極其適合當今在靶向蛋白質降解領域被廣泛運用的諸多實驗和過程。

佐爾曼博士是該研究的共同通訊作者，他補充道：“隨着 TPD 給藥物設計領域帶來革命性變化，這一突破將進一步助力加快生成通過這種蛋白質發揮作用的新型降解藥物，這最終將造福於面臨當今一些最緊迫健康挑戰的患者。”