返老還童？年輕體液逆轉系統衰老

異時聯體共生 (Heterochronic Parabiosis, HP) 是一種通過手術方式使不同年齡動物體間彼此連接從而共享循環系統的模型。在這種模型中，衰老與年輕個體受各種血源性因子的影響表現出年輕化或衰老化的趨勢，可用於揭示血源性因子在生物體系統性衰老中所起到的關鍵性作用。HP模型的建立開闢了研究系統性衰老的新途徑，肝臟、大腦、心臟、血管等組織結構都已被證實在HP模型中發生了衰老相關表型水平上的逆轉。得益於HP模型中交聯共享的循環系統，諸如C-C基序趨化因子11（CCL11）、β2-微球蛋白（β2M）等促衰老或促年輕因子被鑑定爲影響系統性衰老的血源性因子。

異時聯體共生模型用於探究血源性因子對衰老的影響的發展歷史

已有研究表明，靶向免疫系統衰老是干預衰老進程中的一個關鍵點，但衰老造血幹細胞（HSC）和造血幹祖細胞（HSPC）是否會因年輕血液而恢復活力進而改變整個血液和免疫系統目前尚無定論。此外，傳統HP研究中更多關注的是一種或幾種實體組織，而HSPC及其分化的血液和免疫細胞羣具有高度異質性，並且不同的細胞類型在HP中可能受到不同的影響，因此對HSPC及免疫系統衰老研究需要更系統性、更高分辨率的分析方法。

爲解決這些問題，研究人員通過單細胞RNA測序對HP模型中多個組織器官進行了系統性轉錄組分析。研究人員發現，年輕血液對多器官在單細胞層面均具有促年輕化作用，且伴隨着線粒體電子傳遞鏈相關基因的表達上調。研究發現，HSPC在HP模型中對於環境變化的應答最爲明顯。HP模型中年輕血液通過激活細胞因子及相應受體重建細胞間的相互作用從而在一定程度上使HSPC年輕化並在轉錄水平改善了衰老HSC的功能，同時促進了淋巴細胞的生成。此外，藉助CD45同類系小鼠模型來追蹤HP模型中的各類細胞的起源，研究人員發現在衰老骨髓中的HSPC主要是因年輕血液中的血源性因子而年輕化，而衰老小鼠外周血及脾臟的年輕化則是由年輕血液來源的免疫細胞介導的，進一步支持了HP模型中年輕小鼠可通過多種機制改善衰老小鼠的造血和免疫系統。

組織駐留幹細胞決定着生物體的系統再生能力，而幹細胞本身的狀態又依賴於周圍細胞的變化。研究人員通過研究HP對造血與免疫系統以外的器官和組織的影響，發現衰老小鼠中不同組織駐留幹細胞都因暴露於年輕血液而發生不同程度的年輕化，進一步驗證了血源性因素能夠在全局水平上逆轉系統性衰老並且這種作用具有一定的細胞類型特異性。此外，在多組織、單細胞水平分析潛在衰老逆轉細胞機制的基礎上，鑑定出了諸多潛在的促衰老或促年輕因子。例如，在衰老HSPC中引入細胞因子Ccl3可以增強其淋系分化傾向，改善免疫系統衰老。

研究人員通過單細胞測序系統性分析了HP模型中血源性因子對動物體衰老的作用，並進一步揭示了血源性因子對造血及免疫系統衰老的調節作用與系統穩態的深遠影響。但HP模型中，血源性因子是否會對更多組織器官及其中特定細胞類型產生特異影響還有待進一步的探索，而不同的血源性因子是否具有組織或細胞特異性及系統性的調控機理仍需更加深入的分析。隨着人類壽命的逐漸延長，干預衰老進程及治療衰老相關疾病的需求也隨之上升。研究人員發現染色質組織重構相關基因的衰老化表達無法被年輕血源性因素逆轉，而關鍵表觀遺傳調控因子Yy1在HSPC中的過表達則可以提高HSPC的長期移植能力。這也說明血源性因素只是系統性衰老中的一個板塊，其他的衰老幹預措施如基因療法、飲食干預和生物療法等也將爲延緩系統性衰老提供新的思路。隨着對更多衰老幹預手段研究的不斷深入及更系統地理解潛在干預機理，將有助於進一步改善人們的生活質量並延緩衰老進程，而多種延緩衰老策略的聯用或許能夠真正實現系統性改善老年羣體的健康水平。

HP模型用於探究血源性因子對系統性衰老的干預作用以及對HSPC的顯著影響

參考文獻：

Conboy, I.M., Conboy, M.J., Wagers, A.J., Girma, E.R., Weissman, I.L., and Rando, T.A. (2005). Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment. Nature 433, 760-764.

Katsimpardi, L., Litterman, N.K., Schein, P.A., Miller, C.M., Loffredo, F.S., Wojtkiewicz, G.R., Chen, J.W., Lee, R.T., Wagers, A.J., and Rubin, L.L. (2014). Vascular and Neurogenic Rejuvenation of the Aging Mouse Brain by Young Systemic Factors. Science 344, 630-634.

Loffredo, F.S., Steinhauser, M.L., Jay, S.M., Gannon, J., Pancoast, J.R., Yalamanchi, P., Sinha, M., Dall'Osso, C., Khong, D., Shadrach, J.L., et al. (2013). Growth differentiation factor 11 is a circulating factor that reverses agerelated cardiac hypertrophy. Cell 153, 828-839.

Ma, S., Wang, S., Ye, Y., Ren, J., Chen, R., Li, W., Li, J., Zhao, L., Zhao, Q., Sun, G., et al. (2022). Heterochronic parabiosis induces stem cell revitalization and systemic rejuvenation across aged tissues. Cell Stem Cell 29, 990- 1005 e1010.

Mccay, C.M., Pope, F., Lunsford, W., Sperling, G., and Sambhavaphol, P. (1957). Parabiosis between Old and Young Rats. Gerontology 1, 7-17.

Pálovics, R., Keller, A., Schaum, N., Tan, W., Fehlmann, T., Borja, M., Kern, F., Bonanno, L., Calcuttawala, K., Webber, J., et al. (2022). Molecular hallmarks of heterochronic parabiosis at single-cell resolution. Nature 603, 309-314.

Pang, W.W., Schrier, S.L., and Weissman, I.L. (2017). Age-associated changes in human hematopoietic stem cells.

Semin Hematol 54, 39-42. Smith, L.K., He, Y., Park, J.S., Bieri, G., Snethlage, C.E., Lin, K., Gontier, G., Wabl, R., Plambeck, K.E., Udeochu, J., et al. (2015). beta2-microglobulin is a systemic pro-aging factor that impairs cognitive function and neurogenesis. Nat Med 21, 932-937.

Villeda, S.A., Luo, J., Mosher, K.I., Zou, B., Britschgi, M., Bieri, G., Stan, T.M., Fainberg, N., Ding, Z., Eggel, A., et al. (2011). The ageing systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function. Nature 477, 90-94.

Yousefzadeh, M.J., Flores, R.R., Zhu, Y., Schmiechen, Z.C., Brooks, R.W., Trussoni, C.E., Cui, Y., Angelini, L., Lee, K.A., McGowan, S.J., et al. (2021). An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs. Nature 594, 100-105.

https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac018

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