CNS 發文 36 篇，唯一華人院士獲「諾獎風向標」，多篇頂刊開創 cGAS 研究先河
來源：丁香學術
2024 年 9 月 19 日，德國最高醫學獎-拉斯克獎（被譽爲「諾獎風向標」）授予了美國國家科學院院士-華人學者陳志堅（Zhijian James Chen）教授拉斯克獎基礎醫學研究獎。陳志堅教授因發現能感知自身和外源 DNA 的 cGAS 酶而獲此殊榮。陳志堅是天然免疫領域的開拓者之一，其主要研究方向一直致力於天然免疫領域中的細胞信號轉導機制，特別是在 cGAS-STING 信號通路領域做出了衆多開創性工作，破解了關於 DNA 免疫識別的百年難題。
圖 1：拉斯克基礎醫學研究獎獲獎得主陳志堅（圖源：拉斯克醫學獎官網）
陳志堅是第 6 位獲得拉斯克獎的華人科學家，此前 5 位分別是：李卓皓（1962 年基礎醫學獎）、李敏求（1972 年臨牀醫學獎）、簡悅威（1991 年臨牀醫學獎）、屠呦呦（2011 年拉斯克獎臨牀醫學獎）、盧煜明（2022 年拉斯克獎臨牀醫學獎）。由此可見，獲得這個獎項是多麼難能可貴！陳志堅教授曾說過：積累知識、打好基礎，建立用科學方法思考和解決問題的能力，這種訓練纔是最重要的。那麼讓我們瞭解一下陳志堅教授有關 cGAS 酶的研究背景，及其在其領域持續深耕，取得的開創性成就吧！
環狀 GMP-AMP 合成酶（cGAS）是 2013 年陳志堅教授發現的一種關鍵的胞質 DNA 感受器（該成果發表在Science），它在感知細胞質中的 DNA 並激活固有免疫應答中發揮着至關重要的作用。cGAS 通過識別 DNA 併合成第二信使 cGAMP，進而激活幹擾素基因刺激因子（STING）並觸發 I 型干擾素和其他炎症因子的產生，構成了機體抵抗病原體感染的重要防線。然而，cGAS 的異常激活與多種自身免疫性疾病的發生發展密切相關，因此，深入理解 cGAS 的調控機制對於開發新的免疫治療策略具有重要意義。當前，細胞週期的各個階段對 cGAS 活性的調控提出了獨特的挑戰，細胞必須精確調控 cGAS 以防止對自身 DNA 的免疫反應，然而有關調控的機制尚不清楚。
2021 年德克薩斯大學西南醫學中心的陳志堅團隊在Science在線發表論文「Phosphorylation and Chromatin Tethering Prevent cGAS activation During Mitosis」，研究從細胞週期調控的角度，深入探究了 cGAS 在有絲分裂期的活性狀態及其調控機制。發現在細胞進入有絲分裂期時，cGAS 與染色質的緊密結合以及其 N 端的磷酸化修飾共同作用，有效抑制了其活性。
圖 2：文獻來源（圖源：Pubmed）
cGAS 在有絲分裂期間如何被調控，有絲分裂期間 cGAS 的抑制機制是什麼？在有絲分裂期間，cGAS 的活性受到抑制，主要是通過兩種機制實現的：首先，cGAS 在 N 端被激酶 Aurora B 過度磷酸化，這種磷酸化阻礙了 cGAS 對核染色質的感應；其次，cGAS 與染色質的結合阻止了其激活所需的寡聚化過程，這兩種機制共同作用，確保了 cGAS 在有絲分裂期間與染色質結合時保持非活躍狀態，從而避免自身免疫反應的發生。
圖 3：cGAS N 端是感知染色質 DNA 和阻止線粒體中 cGAS 激活所必需的（圖源：Science）
2023 年陳志堅研究團隊於Nature發表題爲「Ubiquitin-like Conjugation by Bacterial cGAS Enhances Anti-phage Defence」的文章，研究揭示了在細菌與噬菌體的相互作用中一種獨特的免疫調控機制：細菌 cGAS 通過類似泛素化的修飾過程，增強了其在噬菌體感染時的防禦信號。
圖 4：文獻來源（圖源：Pubmed）
細菌中的 cGAS 如何通過一種類似泛素化的反應增強抗噬菌體防禦？研究通過突變噬菌體基因組，篩選出了能夠抵抗基於環二核苷酸的抗噬菌體信號系統（CBASS）的噬菌體突變體，並利用 X 射線晶體學解析了與 cGAS 相互作用的噬菌體蛋白 Vs.4 與 cGAMP（cGAS 的下游信號分子）複合物的結構。研究發現噬菌體蛋白 Vs.4 能夠高親和力地結合 cGAMP，通過形成六聚體複合物來螯合 cGAMP，抑制 cGAS 信號通路。Vs.4 蛋白提供了噬菌體對抗細菌 cGAS 激活和 CBASS 系統的一種機制，揭示了細菌與噬菌體之間在分子水平上的「軍備競賽」。
圖 5：Vs.4 緊密結合並 cGAMP（圖源：Nature）
以上所提及的兩篇文章也只是陳教授數十年研究中的冰山一角。實際上，陳志堅教授早在 2002 年就已經在Science發表了研究論文。截止 2024 年，已經在Cell發文 15 篇，Nature發文 10 篇，Science發文 11 篇。由此可見，拉斯克基礎醫學研究獎的含金量有多高，也讓我們一起小小的期待一下未來的某一天陳志堅教授能拿到「諾獎」的消息吧！
作者介紹：（上下滑動查閱）
陳志堅，1966 年出生於福建省泉州市安溪縣，免疫學家，美國國家科學院院士，美國德克薩斯大學西南醫學中心分子生物學教授。2014 年當選美國國家科學院院士，2018 年獲得生命科學突破獎，2024 年榮獲拉斯克基礎醫學研究獎。陳志堅是天然免疫領域的開拓者之一，破解了關於 DNA 免疫識別的難題，發現 cGAS、cGAMP、MAVS 等重要天然免疫分子，揭示了固有免疫的內部運作原理，爲開發各種疾病的新療法鋪平了道路。
參考文獻：
1、Li T, Huang T, Du M, Chen X, Du F, Ren J, Chen ZJ. Phosphorylation and chromatin tethering prevent cGAS activation during mitosis. Science. 2021 Mar 19.
2、Jenson JM, Li T, Du F, Ea CK, Chen ZJ. Ubiquitin-like conjugation by bacterial cGAS enhances anti-phage defence. Nature. 2023 Apr.
參考資料：整合自網絡
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圖片來源：圖蟲創意
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