產業分析－海洋生物資源 成新藥研發寶庫

人類從大自然取經，已找到許多治療癌症有效的藥物，除植物外，近年來海洋來源的生物活性分子，在抗癌新藥研究也受到廣泛關注。圖／unsplash

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師法自然，人類從大自然取經，已找到許多治療癌症有效的藥物，如大家耳熟能詳從植物中分離的喜樹鹼（camptothecin）、長春花鹼（vinblastine），或紫杉醇（taxol）及其衍生物（paclitaxel）和（ocetaxel）等抗癌藥成分。除植物外，近年來海洋來源的生物活性分子在抗癌新藥研究也受到廣泛關注，目前美國食藥局（FDA）已批准約十幾種源自於海洋生物的生物活性分子做爲癌症化療藥。此外，這些藥物也有新的延伸應用，即在創新組裝型導彈新藥的抗體藥物複合體（Antibody Drug Conjugate,ADC）中也扮演着關鍵成分（毒素/化療藥）之一。

生物多樣性提供人類觀察生物活性分子間相互作用和生化反應變量的研究，從而發現潛在抗癌藥新生物活性分子的商機。根據世界海洋物種登記冊 （World Register of Marine Species, WoRMS），已知的海洋物種大約有24萬種，當然有可能還有更多，涵蓋各種海洋生物如動物界、細菌界、植物界、原生動物界、古細菌界、真菌界等，因應如溫度、壓力、pH值、光照、鹽度和氣體等環境因素，海洋生物在適應環境和維持生命的條件下，就可能會產生具有價值的生物活性分子。美國FDA已批准約十幾種源自不同海洋生物的生物活性分子，根據分子結構和分子結合標的（target）特徵，這些生物活性分子具有不同的抗癌活性，如抑制有絲分裂微小管、抑制DNA合成（抑制DNA結合轉錄因子），或破壞DNA結構（抑制拓撲異構酶）等，也可依據原有生物活性分子的結構基礎進行改進，或合成新的衍生物，來治療多種形式癌症。

如從看似植物的海綿動物中獲得的抗癌藥物包含治療多發性骨髓瘤的panobinostat，以及治療轉移性乳癌的eribulin mesylate。而目前已有三種從海鞘衍生的癌症藥物，分別爲用於治療多發性骨髓瘤的plitidepsin、治療轉移性小細胞肺癌的lurbinectedin和治療軟組織肉瘤的trabectedin，以及由軟體動物與藍藻共生代謝物，經軟體動物食用大型藍藻後在所產生特殊代謝物如MMAE/auristatin毒素，來做爲抗癌分子。

此類生物活性分子主要多用於新一代人工組裝導彈新藥的（人工組裝標靶藥物）ADC，ADC三項關鍵組裝要素分別爲：1.具有導航功能能夠辨識專一性抗原的抗體（antibody）；2.具有細胞毒殺性的藥物（payload）即在癌症細胞內部，將ADC透過酵素拆解（投彈毒素/化療藥），導致癌症細胞死亡，可減少化療藥物對全身性的副作用如掉髮或嘔吐症狀；3.連結抗體與藥物的連結子（linker）。

海洋藥理學是一門快速發展的學科，歸功於基於海洋生物的生物技術整合，以及所產生天然化合物，如初級和次級代謝物的臨牀前和臨牀應用，在新藥開發領域隨着人類對於傳統小分子藥物和大分子生物製劑的熟稔。近年來結合兩者優勢的ADC新藥孕育而生，也爲原本困難重重的新藥發現（drug discovery）提供找尋新藥分子的有效策略，分別爲師法自然，從自然界找尋可用的生物活性分子，以及透過人工組裝創造具標靶性藥物ADC抗體藥物複合體。

在此兩種策略發展下，不難發現兩家專注此領域勝出的公司，分別爲PharmaMar和Seagen，PharmaMar專注海鞘中生物活性分子的探勘，目前已從海鞘代謝物中成功獲取三項覈准藥物成分，而Seagen則是專注開發ADC專利技術平臺，將MMAE/auristatin毒素和可裂解連接子MC-Val-Cit結合成功開發三項ADC覈准藥物，其共同的特色爲透過其自身優勢與各大醫藥公司進行合作開發、技術授權和藥品商業授權等，不但取得里程碑授權金，分攤自行研發的成本，在新藥上市後取得分潤且快速取得全球市場銷售佈局。有鑑於此，取得關鍵原料來源（生物來源）和重要技術平臺，且經臨牀試驗驗證和藥證覈准洗禮下，將顯現其商業本質和價值。